PEGuilação é uma técnica inovadora para melhorar os sistemas de administração de medicamentos, mas que também tem uma desvantagem: pode desencadear reações imunológicas que reduzem a eficácia e a segurança dos medicamentos. Projetada para líderes de P&D, o resumo dessa ideia mostra como podemos vencer esse desafio. São resumidas as últimas tendências e oportunidades, a estrutura PEG-lipídica, composição e propriedades de LNP e quais parâmetros farmacêuticos afetam a imunogenicidade e a eficiência. Saiba mais e compartilhe com sua rede:

As nanopartículas lipídicas definiram novas possibilidades em delivery de medicamentos, desde a recente aclamação das vacinas contra a COVID-19 a uma célebre história de novos mecanismos de administração de medicamentos. No entanto, elas podem cobrar um preço alto: reações imunes que podem comprometer a segurança e a eficácia das nanopartículas lipídicas PEGuiladas. Com um pipeline clínico muito empolgante de novas terapias de RNA, como podemos superar esse desafio? Saiba mais sobre tendências, oportunidades e desafios emergentes em nossa mais recente publicação revisada por pares na Bioconjugate Chemistry.

Este novo artigo revisado por pares da Revista ACS Chemical Neuroscience revela como o microbioma afeta o cérebro, a saúde mental e pode ter relação com o autismo, a esquizofrenia e até com o Alzheimer. Explora o impacto que o microbioma intestinal gera em diversas partes da função cerebral e opções para melhorar as bactérias benéficas.

Revela pesquisas emergentes acerca da melhora do microbioma intestinal com probióticos, prebióticos, transplantes fecais, intervenções na alimentação e muito mais. Também destaca alguns dos desafios e limitações deste campo de pesquisa e também propõe algumas orientações para o futuro.

Microbioma intestinal: de uma hipótese antiga à indústria multimilionária

Qual órgão do corpo pesa 2 kg e é maior que um cérebro humano médio? O microbioma intestinal pode não ser a primeira resposta que vem à mente, mas está sendo chamado de "órgão esquecido" devido à sua extensa influência em nossa fisiologia e patologia.

No século 20, a microbiologista russa e ganhadora do Prêmio Nobel Élie Metchnikoff identificou pela primeira vez o potencial de manipular o microbioma intestinal com bactérias amigas do hospedeiro encontradas no iogurte, com o objetivo de melhorar a saúde e retardar o envelhecimento. Essa hipótese antiga cresceu e tornou-se uma indústria multimilionária de forma que uma atividade significativa levou a Forbes a chamar a década de 2010 como a Década do Microbioma. O mercado global do microbioma humano foi estimado em US$ 269 milhões em 2023 e a previsão é que atinja US$ 1,37 bilhão até 2029, crescendo a uma taxa de crescimento anual composta (CAGR) de 31,1% no período.

A influência do microbioma intestinal em nossa saúde

Os quatro filos dominantes que residem no microbioma intestinal são Firmicutes (que contêm Lactobacilos), Bacteroidetes, Actinobacteria (que contêm Bifidobactérias) e Proteobacteria. A microbiota humana colabora estreitamente com o trato digestório de forma a exercer cinco funções predominantes, a saber, apoiar a maturação do trato digestório, fornecer uma função de barreira contra patógenos e toxinas e promover o desenvolvimento do sistema imunológico.

1. Promover a digestão.
2. Apoiar a maturação do trato digestório.
3. Promover a função de uma barreira contra patógenos e toxinas.
4. Desempenhar um papel protetor na promoção do desenvolvimento do sistema imunológico.
5. Apoiar a síntese de vitaminas essenciais, dentre elas a vitamina B.

O extenso material genético codificado no microbioma intestinal pode sintetizar enzimas com capacidades metabólicas versáteis e manter importantes funções do hospedeiro, por exemplo, ácidos graxos de cadeia curta, ácidos biliares, triptofano e derivados de indol e neurotransmissores.

Quaisquer distúrbios no microbioma intestinal podem desencadear processos patológicos, como doenças do sistema digestório (por exemplo, doença inflamatória intestinal), distúrbios neurodegenerativos e metabólicos e câncer. Mais especificamente, se sabe agora que o intestino e o sistema nervoso central se comunicam por meio do eixo intestino-cérebro (GBA). A maioria das doenças gastrointestinais resulta de transmissão alterada dentro do GBA que é influenciada por fatores genéticos e ambientais. O GBA apresenta-se como um alvo atrativo para o desenvolvimento de novas terapias para uma lista cada vez maior de distúrbios relacionados à saúde mental e digestória.

Tendências da pesquisa do microbioma intestinal

O CAS identificou mais de 250.000 artigos científicos (principalmente artigos de periódicos e patentes) relacionados ao intestino/microbioma/microbiota intestinal, sendo que quase 15.000 estão vinculados a vários aspectos da saúde mental e intestinal. A literatura relacionada ao microbioma aumentou acentuadamente na última década, com crescimento exponencial constante em artigos de periódicos de 1997 a 2022 (Figura 1). O número de patentes cresceu rapidamente até 2004, possivelmente correlacionado com o acúmulo inicial de conhecimento e transferência para pedidos de patentes. Após esse tempo, a atividade atingiu um platô (Figura 1).

Uma análise dos principais conceitos de publicação (aproximadamente 4.500 no total) relevantes para a pesquisa do microbioma intestinal em saúde mental e intestinal revelou “imunidade” (> 4.000 documentos) e “microbioma intestinal” (> 3.500 documentos) como os principais conceitos na área. O conceito “relação intestino-cérebro” apresentou a maior taxa de crescimento entre 2021 e 2022 (Figura 1).

Foram observadas correlações entre a microbiota intestinal e distúrbios mentais, metabólicos e do sistema digestório, doenças cardiovasculares e neurodegenerativas, vários tipos de câncer e doenças imunes e autoimunes (Figura 2).

A disbiose, um desequilíbrio na estrutura do microbioma que, em última análise, desencadeia alterações patológicas, foi uma tendência específica observada nas publicações analisadas, com outros tópicos de tendência, incluindo depressão, doença de Alzheimer, doença de Parkinson e neurodegeneração (Figura 3).

Os principais atores na indústria do microbioma

Um relatório de 2022 estimava que mais de 130 empresas de microbioma estavam avaliando mais de 200 terapias em vários estágios de desenvolvimento. As principais organizações acadêmicas responsáveis pelas publicações em periódicos foram universidades e institutos de pesquisa, com a Universidade College Cork, a Academia Chinesa de Ciência, a Universidade da Califórnia e a Universidade McMaster liderando o campo.

Com relação à atividade de patentes, as principais universidades e centros médicos incluem a Universidade da Califórnia e a Universidade Johns Hopkins, enquanto a Ares Medical e a Merck são os principais cessionários de patentes (Figura 4).

O investimento privado está crescendo rapidamente na pesquisa do microbioma, o que endossa o potencial clínico dos prebióticos, probióticos e do microbioma intestinal em geral. O investimento médio anual nessa indústria aumentou de aproximadamente US$ 2 bilhões em 2014 a 2017 para pouco mais de US$ 20 bilhões em 2021. Os dados de investimento mostram claramente um interesse comercial recente e crescente em torno dos bióticos e seu potencial no espaço terapêutico.

Dentre os investidores ativos mais notáveis estão o grupo francês de capital de risco Seventure Partners , os inovadores das ciências da vida dos EUA Flagship Pioneering, a empresa de biotecnologia do Reino Unido Microbiotica, e a empresa de probióticos sueca Biogaia.

Cenário dos ensaios clínicos para o tratamento da saúde mental e distúrbios digestórios

Existem vários ensaios clínicos notáveis concluídos e em andamento que investigam os bióticos em distúrbios digestórios e de saúde mental (Tabela 1).

Tabela 1. Ensaios clínicos concluídos/em andamento que investigam o uso de bióticos em distúrbios digestórios e de saúde mental.

Área de interesse	Tratamento	Patrocinador	Visão geral do estudo
Constipação funcional	Enema colônico retrógrado com sobrenadante fecal	Hospital de Shengjing, China	Ensaio clínico randomizado (ECR) que investiga a eficácia e a segurança de enema colônico retrógrado com transplante de microbiota fecal (TMF) no tratamento de constipação funcional pediátrica (NCT05035784)
Síndrome do intestino irritável (SII)	Microbiota de fezes saudáveis	Helse Fonna, Noruega	A intervenção com TMF levou a uma redução significativa dos sintomas e fadiga da SII e a uma maior qualidade de vida aos dois e três anos (NCT03822299)
	MRx1234 (Blautia hidrogenotrófica)	4D pharma plc	Os dados da Fase II do ECR apoiam o uso de MRx1234 (administrado por oito semanas) tanto na SII com constipação quanto na SII com diarreia (NCT03721107)
	VSL#3; oito cepas abrangendo Streptococcus, Lactobacillus, Bifidobacteria	Centro Médico Kaplan-Harzfeld, Israel	Estudo PROAGE: o uso de probióticos diários por 45 dias em pacientes idosos hospitalizados foi associado a uma redução significativa de diarreia e constipação e a um aumento significativo de albumina sérica, pré-albumina e proteína em pacientes com 80 anos ou mais (NCT00794924)
	Cápsulas probióticas multicepas contendo quatro espécies de Bifidobacterium, cinco Lactobacillus e uma espécie de Streptococcus	Children's Memorial Health Institute, Polônia	O ECR que mostrou que o tratamento por oito semanas com probióticos foi associado a melhorias significativas na gravidade e sintomas da SII em pacientes com SII com diarreia proeminente (NCT04662957)
Distúrbios de saúde mental	Bebida probiótica contendo Lactobacillus casei, cepa Shirota	Indian Council of Medical Research/ Yakult Honsha Co., LTD	ECR de prova de conceito mostrou que os probióticos consumidos por quatro semanas levaram a atividade cerebral sutilmente alterada e conectividade funcional em indivíduos saudáveis realizando uma tarefa emocional sem grandes efeitos na composição da microbiota fecal (NCT03615651)
	Lacticaseibacillus paracasei (Lpc-37®)	Chr Hansen, Dinamarca	Um ECR piloto investigando a eficácia de dois probióticos administrados por 12 semanas em adultos com sintomas depressivos (definido como uma pontuação de 20 a 40 no Inventário de Depressão de Beck [BDI-II]; NCT05564767)
	Bifidobacterium adolescentis ou combinação de Lactocaseibacillus rhamnosus LGG e Bifidobacterium BB-12	Chr Hansen, Dinamarca	Um ECR piloto investigando a eficácia de dois probióticos administrados por 12 semanas em adultos com sintomas depressivos (definido como uma pontuação de 20 a 40 no Inventário de Depressão de Beck [BDI-II]; NCT05564767)
Insônia	Cápsulas de TMF	Third Military Medical University, China	Um ECR para investigar se as cápsulas de TMF administradas por quatro semanas podem melhorar o sono em pacientes com insônia e seu efeito na microbiota intestinal e seus metabólitos, fatores inflamatórios, neurotransmissores e hormônios sexuais no sangue periférico (NCT05427331)

Além do intestino: o potencial de expansão do microbioma

A última década assistiu a uma transformação na forma como consideramos nossas bactérias nativas e como elas afetam a nossa saúde. Há uma extensa atividade de pesquisa investigando o uso de terapias de microbioma para a prevenção e tratamento de distúrbios digestórios e de saúde mental, com interesse crescente de empresas farmacêuticas. Vimos uma colaboração substancial entre empresas de biotecnologia, instituições acadêmicas e farmacêuticas. Como tal, podemos esperar novas parcerias à medida que os interesses de pesquisa evoluem. Além do eixo intestino-cérebro, têm surgido mercados secundários em áreas como dermatologia, respiratória, oncologia e estilo de vida em geral, sugerindo que a manipulação da microbiota logo se tornará um meio intrínseco de otimizar nossa saúde.

Fentanil é um opioide sintético de ação rápida desenvolvido para aliviar a dor, mais potente que a mofina em até 100 vezes e que a heroína em até 50 vezes. Devido a seu custo relativamente baixo, o fentanil é frequentemente misturado a outras substâncias, dentre elas a heroína, a cocaína e a metanfetamina. No entanto, mesmo uma pequena quantidade de fentanil pode ser fatal, ocasionando overdoses não intencionais. Desde 2015, o fentanil e seus análogos tornaram-se a principal causa de fatalidades relacionadas a medicamentos nos Estados Unidos.

O fentanil tornou-se uma das mais importantes crises de saúde pública. O U.S. Congress Joint Economic Committee (Comitê Econômico Conjunto do Congresso dos EUA) usando a metodologia do CDC estimou o impacto econômico da crise do opioide em US$ 1,5 trilhão em 2020. Isso inclui tratamento, prevenção e aplicação da lei. No entanto, novos avanços científicos poderão ajudar a reduzir mortes no futuro com a criação de analgésicos melhores, reduzindo efeitos colaterais e desenvolvendo vacinas.

O impacto respiratório do fentanil

No nível mais básico, o fentanil funciona ligando-se a um grupo de receptores de opioides no cérebro, o µOR. Esses receptores são responsáveis pela percepção de dor, pelo humor e pela respiração. Quando o fentanil se liga a esses receptores, ele causa diversos efeitos, dentre eles euforia, confusão e sedação, mas os mais perigosos são depressão e parada respiratórias, inconsciência, coma e morte.

A dose letal do fentanil (2 mg) é tão baixa que, na forma de pó, a aparência é menor que a ponta de um lápis. Ainda mais alarmante é o carfentanil (um perigoso análogo derivado do fentanil), que é 100 vezes mais poderoso e basta apenas 0,02 mg (o equivalente a alguns grãos de sal) para levar à morte.

US Drug Enforcement Agency (DEA) usada sob domínio público da creative commons  " data-entity-type="file" data-entity-uuid="44943314-153b-4c3a-bbd9-ab01118c8bc7" src="/sites/default/files/inline-images/Lethal_amounts_of_heroin.JPG" />

Droga opioide	Dose letal	Comparação visual
Heroína	30 a 100* mg	Missanga pequena
Fentanil	2 mg	Ponta de lápis
Carfentanil	0,02 mg	Grãos de sal

*As quantidades letais podem variar de acordo com a composição fisiológica, duração do uso e substâncias adicionais

Análogos baratos e facilmente derivados geram desafios

O fentanil tem um custo de produção relativamente baixo (aprox. US$ 1.000 por kg), mas tem um valor alto de venda nas ruas de cerca de US$ 50.000 a US$ 110.000. Isso o torna uma droga muito lucrativa para os criminosos venderem. O Fentanil também é muito fácil de ser misturado com outras drogas, como a heroína e a cocaína, que as tornam mais potentes e viciantes.

Para evitar a detecção pelas autoridades, os traficantes frequentemente sintetizam análogos do fentanil. Essas drogas são quimicamente similares ao fentanil, mas com pequenas diferenças na estrutura. Com isso, fica muito difícil identificá-las e rastreá-las.

Já foram relatados mais de 1.400 análogos do fentanil na literatura científica. Isso torna muito difícil para os policiais acompanharem as últimas tendências na produção do fentanil.

Os análogos do fentanil são opioides altamente potentes usados com frequência em drogas ilícitas. Existem cerca de 42 análogos do fentanil listados como substâncias controladas. Dentre elas estão o alfentanil (CAS RN®. 71195-58-9), que é 600 vezes mais potente que a morfina e o carfentanil (CAS RN. 59708-52-0), que é 10.000 vezes mais potente que a morfina. Dentre os análogos comuns do fentanil que levam a overdose de drogas ilícitas estão o acetilfentanil, butirfentanil e furanil fentanil. O carfentanil é o responsável pelo maior número de mortes.

Naloxona, o tratamento atual de overdose

Quando o fentanil é ingerido ou transmitido, o melhor curso de ação para evitar uma overdose é com a naloxona (comercialmente conhecida como Narcan), agora disponível em sprays injetáveis ou nasais sob uma variedade de nomes comerciais. Este medicamento de venda livre recentemente aprovado pode reverter rapidamente a overdose de fentanil ou de outros opioides. Tipicamente, uma overdose costuma causar sedação, diminuindo a frequência respiratória e aumentando a acidose respiratória (incapacidade dos pulmões de expelir dióxido de carbono). O naloxona substitui o fentanil ou análogos ao ligar-se aos mesmos receptores neurológicos (isto é, µOR), revertendo o efeito do fentanil em menos de cinco minutos. Ao contrário da morfina, é necessária uma dose quase 10 vezes maior de naloxona para reverter completamente os efeitos do fentanil.

Futuras vacinas poderão evitar overdoses

1. A Naloxona é um medicamento que pode reverter as overdoses por opioides. Porém, existem dois desafios:
2. Precisa ser administrada por alguém que esteja ciente de que a vítima está tendo uma overdose. Precisa ser administrada o mais rápido possível após a overdose.

A criação de uma vacina poderá evitar overdoses antes que elas ocorram. Recentemente, cientistas fizeram um progresso significativo no desenvolvimento de vacinas para distúrbios ocasionados pelo uso de opioides. Essas vacinas são projetadas acoplando um hapteno que se assemelha estruturalmente ao opioide alvo (fentanil, morfina etc.) com uma proteína carreadora capaz de provocar uma resposta imunológica.

Os anticorpos produzidos pela administração de vacinas específicas para opioides agem capturando o opioide ingerido e impedindo que ele atinja o sistema nervoso central (SNC) e outros órgãos. Isso permite que o corpo evite a ativação de vias de recompensa e o desenvolvimento de dependência da droga. Um benefício possível atraente das vacinas de opioides é a duração mais longa da ação conferida pelos anticorpos em relação a outras opções de tratamento, como injeções de depósito de naltrexona, o que pode gerar uma maior adesão do paciente.

As vacinas monovalentes e bivalentes contra opioides como o fentanil, carfentanil e combinações como carfentanil/fentanil, heroína/fentanil e heroína/oxicodona estão sendo ativamente pesquisadas. Essas vacinas poderão ser uma solução mais proativa, que podem ser administradas em indivíduos de grupos de risco, profissionais da saúde e socorristas.

Redução dos efeitos colaterais dos futuros analgésicos

Nos Estados Unidos, o fentanil está envolvido em mais mortes de jovens que a heroína, a metanfetamina, a cocaína, os benzodiazepínicos e os medicamentos com prescrição combinados. É fundamental desenvolver opioides mais seguros, que reduzam o risco de depressão respiratória. Avanços em nossa compreensão dos bolsões de ligação, informações estruturais e sinalização a jusante dos principais receptores opioides podem permitir o desenvolvimento de opioides mais seguros e reduzir os efeitos colaterais indesejados.

Os bolsões de ligação podem reduzir o impacto respiratório

Há muito se especula que o fentanil e seus análogos diferem da capacidade da morfina e de outros agonistas de µOR em recrutar moléculas distintas de sinalização a jusante. Acredita-se que essa capacidade, conhecida como sinalização tendenciosa, seja a razão por trás do aumento da potência dos efeitos adversos associados ao fentanil e seus análogos.

Estudos computacionais revelaram que a molécula flexível do fentanil poderia assumir uma posição de ligação no bolsão de ligação de µOR que os análogos rígidos e volumosos de morfina não conseguem. Historicamente, estavam disponíveis informações estruturais limitadas sobre as interações do fentanil em µOR.

Isso mudou recentemente, quando um grupo de pesquisadores usou microscopia crioeletrônica para determinar a estrutura de µOR ligado ao fentanil e à morfina (Figura 2B). A análise dessas estruturas revelou que o fentanil usava uma bolsa de ligação secundária perto do sítio ortostérico que a morfina não conseguia usar. A capacidade do fentanil em causar depressão respiratória mostrou-se ligada às alterações conformacionais que ele induziu no µOR, permitindo o recrutamento de β-arrestina. A β-arrestina é uma proteína sinalizadora cuja ativação pode levar à depressão respiratória.

Seletividade funcional de sinais a jusante

Um corpo de pesquisa crescente mostra que diferentes opioides podem ter efeitos diferentes sobre o corpo, embora atuem no mesmo receptor. Isso é chamado de seletividade funcional. Por exemplo, o opioide lofentanil tem maior probabilidade de causar depressão respiratória do que o opioide mitraginina pseudoindoxil. Isso ocorre porque o lofentanil ativa preferencialmente as vias de sinalização a jusante que estão envolvidas na depressão respiratória, enquanto a mitraginina pseudoindoxil ativa preferencialmente as vias de sinalização a jusante que estão envolvidas no alívio da dor. Essas informações recém-descobertas sobre a seletividade funcional podem ser usadas para desenvolver novos opioides que são mais eficazes no alívio da dor e menos propensos a causar efeitos colaterais perigosos.  

De olho no futuro

Nos últimos anos, tem aumentado o foco nos esforços de prevenção para reduzir o número de overdoses por opioides. Esses esforços contemplam campanhas de educação pública, programas de distribuição de naloxona e iniciativas de aplicação da lei para direcionar o fornecimento de opioides. O governo federal também investiu pesadamente nos esforços de prevenção. O White House’s National Drug Control Strategy (ONDCP) anunciou um investimento de US$ 5 bilhões para aumentar o acesso aos cuidados de saúde mental, prevenção e tratamento da dependência de opiáceos.

O alto custo da dependência e overdose por opioides é um grande desafio para a saúde pública, e deve ser feito ainda para evitar essas tragédias. Os esforços existentes para aumentar a conscientização sobre os perigos do fentanil, tornar a naloxona mais amplamente disponível e interromper o fluxo dessa droga para os Estados Unidos podem ser acelerados pelos avanços científicos emergentes, que levarão a novas formulações de medicamentos, menos efeitos colaterais e vacinas para proteção proativa.   

Este breve resumo executivo destaca e mostra rapidamente por que a impressão 3D dará um novo formato à medicina personalizada, uma maneira de manter-se à frente da concorrência. Identifica as tendências e abordagens emergentes da impressão 3D, a química desses materiais e o potencial de crescimento de suas aplicações na administração de medicamento, em dispositivos médicos, implantes e muito mais. Em todo o cenário da biomedicina, as equipes serão impactadas pelas inovações da impressão 3D, portanto, saiba mais sobre como ficar à frente desse campo em ebulição.