Cómo la epigenética está pasando de ser una curiosidad de nicho a una realidad clínica
Hace dos décadas, la epigenética era un campo de nicho. Hoy en día, es la base de fármacos contra el cáncer aprobados por la FDA, una creciente oferta de pruebas de diagnóstico y una cartera clínica de más de 2000 ensayos clínicos. En nuestro reciente seminario web de CAS Insights, Expresión génica, editada: Cómo la epigenética está cambiando la ciencia biomédica, coproducido con ACS Webinars, tres panelistas trazaron el camino de cómo llegó el campo hasta aquí y hacia dónde se dirige.
- La Dra. Kavita Iyer (CAS) presentó un análisis del panorama derivado de la CAS Content Collection™.
- El Dr. Saverio Alberti (Universidad de Messina, Italia) trazó el vínculo mecánico entre la regulación epigenética y la inestabilidad del genoma.
- El Dr. Jean-Pierre Issa (Presidente y CEO del Instituto Coriell para la Investigación Médica) analizó las implicaciones clínicas.
Un campo en maduración
La Dra. Iyer comenzó con un análisis del panorama del campo epigenético derivado de la CAS Content Collection™, que contiene casi 150 000 publicaciones relacionadas con la epigenética. Se observa un aumento constante en los últimos 20 años, siendo la señal más llamativa la de la bibliografía de patentes, donde las publicaciones casi se duplicaron entre 2023 y 2025. Este es un fuerte indicador del creciente interés comercial.
De los cuatro mecanismos principales (metilación del ADN, remodelación de la cromatina, modificación de histonas y ARN no codificante), la metilación del ADN domina por volumen, pero el ARN no codificante es el área de más rápido crecimiento, con el microARN a la cabeza, el ARN largo no codificante emergiendo en la última década y el ARN circular ganando impulso desde 2019. Estados Unidos domina el panorama de las patentes, con gran parte de la actividad concentrada en el diagnóstico de precisión. En el ámbito terapéutico, nChroma Bio está avanzando en una plataforma epigenética basada en CRISPR-Cas con su candidato principal, CRM-1001, que está llegando a ensayos de fase I/II.
La cartera clínica refleja la rapidez con la que ha madurado el campo. Hay aproximadamente 2200 ensayos clínicos epigenéticos en clinicaltrials.gov y 13 fármacos aprobados por la FDA, dominados por inhibidores de HDAC e IDH. El 62 % de los ensayos corresponden a fármacos previamente aprobados que se están reposicionando o combinando, y la combinación de modalidades se está diversificando más allá de los inhibidores de HDAC y DNMT para incluir inhibidores de BET y KDM, silenciadores basados en CRISPR (como TUNE-401 para la hepatitis B crónica), PROTAC epigenéticos, RIPTAC y oligonucleótidos antisentido.
Epigenética, estabilidad del genoma y la conexión con el cáncer
El Dr. Alberti retomó el hilo mecanicista, centrándose en cómo la metilación del ADN y la metilación de las histonas conducen a la inestabilidad del genoma y a la progresión tumoral. Comenzó con una observación engañosamente simple: la desaminación de la 5-metilcitosina a timina es la mutación más frecuente en el genoma humano. Las marcas epigenéticas no son una capa paralela de regulación, sino que alimentan directamente la maquinaria mutacional.
Los experimentos de selección de su grupo demostraron que la metilación del ADN se presenta de dos formas: una rígida e inamovible (como la metilación que bloquea los genes HLA de clase I en el trofoblasto) y otra flexible, donde la selección celular puede modificar la expresión. El cáncer explota este tipo flexible. Se descubrió que el p53 mutado (presente en aproximadamente la mitad de todos los cánceres humanos) es un regulador importante de los niveles de metilación de la citosina, lo que impulsa la amplificación génica que alimenta el crecimiento tumoral.
Ese principio recorrió el resto de su charla. Dos tercios de los genes implicados en el desarrollo del plan corporal también están implicados en el cáncer. Los principales actores en la reparación del ADN (BRCA1, BRCA2, p53, MYC, CHK1, CHK2, ATM, ATR) son todos oncogenes. La misma apertura de la cromatina que permite a las proteínas de reparación acceder al ADN dañado también expone al genoma a la corrupción. El cáncer secuestra sistemas que la evolución creó para la supervivencia y los utiliza para un crecimiento descontrolado. El grupo del Dr. Alberti aprovechó esta percepción para identificar un panel de siete genes que impulsa la progresión del cáncer de mama.
Del mecanismo a la clínica
El Dr. Issa trasladó la historia a la clínica. La epigenética, explicó, desempeña tres funciones distintas pero relacionadas mecánicamente en el cuerpo: definir la identidad celular (el marco de Waddington de los años 50), permitir la variación fenotípica entre individuos genéticamente idénticos y silenciar la "materia oscura" de los elementos repetitivos. Las tres fallan en el cáncer.
En cuanto a los biomarcadores, la aplicación clínicamente más útil hoy en día es la clasificación de tumores. Destaca especialmente el uso de patrones de metilación del ADN para tipificar tumores cerebrales a partir de muestras muy pequeñas, lo que se está convirtiendo en un estándar de atención. La metilación de SEPT9 en plasma y la prueba de heces Cologuard con múltiples marcadores son herramientas aprobadas por la FDA para el cribado del cáncer de colon, y los paneles de metilación de ADN libre de células están avanzando para la detección temprana y el seguimiento de recurrencias.
En el ámbito terapéutico, el campo se remonta al descubrimiento de que los análogos de citosina azacitidina y decitabina (desarrollados originalmente como quimioterapia) son potentes inhibidores de la metilación del ADN. Ambos son ahora el estándar de atención para las neoplasias hematológicas. El Dr. Issa compartió dos sorpresas del trabajo de cribado de su propio laboratorio: una clase de moduladores de los canales de calcio resultó tener una actividad epigenética inesperada, y un cribado de compuestos naturales inspirado en la diferencia de longevidad entre las abejas reina y las obreras (impulsada por compuestos epigenéticos en la jalea real) produjo el primer inhibidor de la quinasa CDK9 conocido con actividad epigenética.
También ofreció una crítica sobre cómo el campo prueba estos fármacos. En su primer ensayo clínico con decitabina, dosis de 10 a 15 veces menores que el máximo convencional produjeron más respuestas, no menos. Los fármacos epigenéticos, argumentó, deben dosificarse para lograr la interacción con el objetivo en lugar de la toxicidad máxima tolerada. Además, rara vez se han probado en pacientes con tumores sólidos que no han recibido quimioterapia, lo que puede ser más un problema de pruebas que de biología.
Envejecimiento, plasticidad y un llamado al escepticismo
Las tres charlas discutieron que el epigenoma cambia con la edad, y no solo en el cáncer. El grupo del Dr. Issa demostró que la tasa a la que el epigenoma deriva se correlaciona con la esperanza de vida del organismo (rápida en ratones, lenta en humanos). El mecanismo subyacente parece ser la acumulación de errores aleatorios en las células madre a lo largo del tiempo, generando una diversidad que puede alimentar la evolución del cáncer y degradar la función normal de los tejidos. La tasa puede ralentizarse mediante la restricción calórica (al menos en ratones y primates) y acelerarse por la inflamación crónica y la alteración del microbioma.
Para cerrar, el Dr. Issa rechazó una palabra que se asocia con demasiada facilidad a la epigenética: plástico.
La identidad celular, la inactivación del cromosoma X y la metilación de las islas CpG son exquisitamente estables. Algunos mecanismos (modificaciones de histonas, metilación escasa fuera de los promotores) son más dinámicos y pueden subyacer a fenómenos como la resistencia transitoria a la quimioterapia. Sin embargo, no todo estado epigenético es plástico, y confundirlos es una de las fuentes recurrentes de confusión en el campo.
Reflexiones finales
Las tres reflexiones finales capturaron la situación actual del campo. El Dr. Iyer señaló que la epigenética ha pasado de ser una curiosidad de nicho a un espacio tratable y farmacológico, siendo las plataformas epigenéticas CRISPR-Cas uno de los desarrollos a corto plazo más emocionantes. El Dr. Alberti señaló la heterogeneidad de las células cancerosas (impulsada por la variación epigenética) como la próxima gran frontera para comprender y tratar los tumores. El Dr. Issa, basándose en sus 30 años en el campo, añadió que gran parte de lo que circula como "epigenético" es especulación más que datos, y que una buena dosis de escepticismo es esencial al leer nuevas afirmaciones.
Ver el seminario web completo
Para escuchar directamente al Dr. Iyer, al Dr. Alberti y al Dr. Issa, incluyendo el análisis completo del panorama, las diapositivas sobre mecanismos y la sesión de preguntas y respuestas, vea la grabación bajo demanda a través de los seminarios web de la ACS.
Para obtener más información, consulte el informe de CAS Insights, El futuro de la epigenética: Tecnologías emergentes y aplicaciones clínicas.
