Cómo la epigenética está pasando de ser una curiosidad nicho a una realidad clínica
Hace dos décadas, la epigenética era un campo especializado. Hoy en día, es la base de fármacos oncológicos aprobados por la FDA, una creciente oferta de pruebas diagnósticas y una cartera de más de 2.000 ensayos clínicos. En nuestro reciente seminario web de CAS Insights, Expresión génica, editada: cómo la epigenética está cambiando la ciencia biomédica, coproducido con ACS Webinars, tres panelistas trazaron el camino recorrido por el campo y hacia dónde se dirige.
- La Dra. Kavita Iyer (CAS) presentó un análisis del panorama derivado de CAS Content Collection™.
- El Dr. Saverio Alberti (Universidad de Mesina, Italia) trazó el vínculo mecanístico entre la regulación epigenética y la inestabilidad genómica.
- El Dr. Jean-Pierre Issa (presidente y director ejecutivo del Instituto Coriell de Investigación Médica) analizó las implicaciones clínicas.
Un campo en maduración
La Dra. Iyer comenzó con un análisis del panorama del campo epigenético derivado de CAS Content Collection™, que contiene cerca de 150.000 publicaciones relacionadas con la epigenética. Se observa un aumento constante en los últimos 20 años, siendo la señal más llamativa la de la literatura de patentes, donde las publicaciones casi se duplicaron entre 2023 y 2025. Este es un claro indicador del creciente interés comercial.
De los cuatro mecanismos principales (metilación del ADN, remodelación de la cromatina, modificación de histonas y ARN no codificante), la metilación del ADN domina por volumen, pero el ARN no codificante es el área de mayor crecimiento, con el microARN a la cabeza, el ARN largo no codificante emergiendo en la última década y el ARN circular ganando impulso desde 2019. Estados Unidos domina el panorama de patentes, con gran parte de la actividad concentrada en el diagnóstico de precisión. En el ámbito terapéutico, nChroma Bio está desarrollando una plataforma epigenética basada en CRISPR-Cas, con su principal candidato, CRM-1001, alcanzando ensayos de fase I/II.
La cartera clínica refleja la rapidez con la que ha madurado el campo. Existen aproximadamente 2.200 ensayos clínicos sobre epigenética en clinicaltrials.gov y 13 fármacos aprobados por la FDA, dominados por inhibidores de HDAC e IDH. El 62 % de los ensayos corresponden a fármacos ya aprobados que se están reposicionando o combinando, y la combinación de modalidades se está diversificando más allá de los inhibidores de HDAC y DNMT para incluir inhibidores de BET y KDM, silenciadores basados en CRISPR (como TUNE-401 para la hepatitis B crónica), PROTACs epigenéticos, RIPTACs y oligonucleótidos antisentido.
Epigenética, estabilidad genómica y la conexión con el cáncer
El Dr. Alberti continuó con el hilo mecanístico, centrándose en cómo la metilación del ADN y la metilación de histonas impulsan la inestabilidad genómica y la progresión tumoral. Comenzó con una observación engañosamente simple: la desaminación de 5-metilcitosina a timina es la mutación más frecuente en el genoma humano. Las marcas epigenéticas no son una capa paralela de regulación; alimentan directamente la maquinaria mutacional.
Los experimentos de selección de su grupo demostraron que la metilación del ADN tiene dos variantes: una rígida e inamovible (como la metilación que bloquea los genes HLA de clase I en el trofoblasto) y otra flexible, donde la selección celular puede alterar la expresión. El tipo flexible es el que aprovecha el cáncer. Se descubrió que el p53 mutado (presente en aproximadamente la mitad de todos los cánceres humanos) es un regulador importante de los niveles de metilación de citosina, lo que impulsa la amplificación génica que alimenta el crecimiento tumoral.
Ese principio recorrió el resto de su intervención. Dos tercios de los genes implicados en el desarrollo del plan corporal también están implicados en el cáncer. Los principales actores en la reparación del ADN (BRCA1, BRCA2, p53, MYC, CHK1, CHK2, ATM, ATR) son todos oncogenes. La misma apertura de la cromatina que permite a las proteínas de reparación acceder al ADN dañado también expone al genoma a la corrupción. El cáncer secuestra sistemas que la evolución creó para la supervivencia y los utiliza para un crecimiento descontrolado. El grupo del Dr. Alberti aprovechó esta idea para identificar un panel de siete genes que impulsa la progresión del cáncer de mama.
Del mecanismo a la clínica
El Dr. Issa trasladó la historia al ámbito clínico. La epigenética, explicó, desempeña tres funciones distintas pero relacionadas mecanísticamente en el cuerpo: definir la identidad celular (según el marco de Waddington de los años 50), permitir la variación fenotípica entre individuos genéticamente idénticos y silenciar la "materia oscura" de los elementos repetitivos. Las tres fallan en el cáncer.
En cuanto a los biomarcadores, la aplicación clínicamente más útil hoy en día es la clasificación de tumores. Destaca especialmente el uso de patrones de metilación del ADN para tipificar tumores cerebrales a partir de muestras muy pequeñas, lo que se está convirtiendo en un estándar de atención. La metilación de SEPT9 en plasma y la prueba de heces Cologuard con múltiples marcadores son herramientas aprobadas por la FDA para el cribado del cáncer de colon, y los paneles de metilación de ADN libre circulante están avanzando para la detección precoz y el seguimiento de recurrencias.
En el ámbito terapéutico, el campo se remonta al descubrimiento de que los análogos de citosina azacitidina y decitabina (desarrollados originalmente como quimioterapia) son potentes inhibidores de la metilación del ADN. Ambos son ahora el estándar de atención para las neoplasias hematológicas. El Dr. Issa compartió dos sorpresas del trabajo de cribado de su propio laboratorio: una clase de moduladores de los canales de calcio resultó tener una actividad epigenética inesperada, y un cribado de compuestos naturales inspirado en la diferencia de longevidad entre las abejas reina y las obreras (impulsada por compuestos epigenéticos en la jalea real) produjo el primer inhibidor de la quinasa CDK9 conocido con actividad epigenética.
Asimismo, ofreció una crítica sobre cómo se evalúan estos fármacos en el campo. En su primer ensayo clínico con decitabina, dosis entre 10 y 15 veces inferiores a la máxima convencional produjeron más respuestas, no menos. Argumentó que los fármacos epigenéticos deben dosificarse para lograr la interacción con la diana, en lugar de buscar la toxicidad máxima tolerada. Además, rara vez se han probado en pacientes con tumores sólidos que no han recibido quimioterapia previa, lo cual podría ser más un problema de diseño de pruebas que de biología.
Envejecimiento, plasticidad y una llamada al escepticismo
Las tres ponencias abordaron cómo el epigenoma cambia con la edad, y no solo en el cáncer. El grupo del Dr. Issa demostró que la velocidad a la que el epigenoma deriva se correlaciona con la esperanza de vida del organismo (rápida en ratones, lenta en humanos). El mecanismo subyacente parece ser la acumulación aleatoria de errores en las células madre con el paso del tiempo, lo que genera una diversidad que puede tanto alimentar la evolución del cáncer como degradar la función normal de los tejidos. Esta velocidad puede ralentizarse mediante la restricción calórica (al menos en ratones y primates) y acelerarse por la inflamación crónica y la alteración del microbioma.
Para concluir, el Dr. Issa cuestionó un término que se asocia con demasiada facilidad a la epigenética: plasticidad.
La identidad celular, la inactivación del cromosoma X y la metilación de las islas CpG son extraordinariamente estables. Algunos mecanismos (modificaciones de histonas, metilación dispersa fuera de los promotores) son más dinámicos y podrían subyacer a fenómenos como la resistencia transitoria a la quimioterapia. Sin embargo, no todos los estados epigenéticos son plásticos, y confundirlos es una de las fuentes recurrentes de error en este campo.
Reflexiones finales
Las tres reflexiones finales resumieron la situación actual del campo. El Dr. Iyer señaló que la epigenética ha pasado de ser una curiosidad especializada a un ámbito farmacológico viable, siendo las plataformas epigenéticas CRISPR-Cas uno de los avances más prometedores a corto plazo. El Dr. Alberti destacó la heterogeneidad de las células cancerosas (impulsada por la variación epigenética) como la próxima gran frontera para comprender y tratar los tumores. El Dr. Issa, basándose en sus 30 años de experiencia, añadió que gran parte de lo que circula como "epigenético" es especulación más que datos, por lo que es esencial mantener una dosis saludable de escepticismo al leer nuevas afirmaciones.
Ver el seminario web completo
Para escuchar directamente al Dr. Iyer, al Dr. Alberti y al Dr. Issa, incluyendo el análisis completo del panorama, las diapositivas sobre mecanismos y la sesión de preguntas y respuestas, vea la grabación bajo demanda a través de ACS Webinars.
Para obtener más información, consulte el informe de CAS Insights, El futuro de la epigenética: Tecnologías emergentes y aplicaciones clínicas.
