抑郁症和创伤后应激障碍(PTSD)的新希望

Angela Zhou, Information Scientist, CAS
Pyschedelics for treating PTSD - blog hero image

最近的临床试验结果表明,娱乐性迷幻药,如LSD(麦角酸二乙基酰胺)、MDMA(3,4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺,有时被称为“莫莉”),以及裸盖菇素(有时被称为“迷幻蘑菇”),在适当控制剂量和给药时有积极的治疗效果。 随着抑郁症和创伤后应激障碍这个日益全球化的问题的出现,以及在过去30年里没有新型抗抑郁药物出现的背景下,迷幻药会成为对抗抑郁症和创伤后应激障碍(PTSD)的新希望吗?  

为什么心理健康很重要? 越来越多的心理健康问题和相关机会

健康的人口是经济繁荣的基石。 但根据世界卫生组织(WHO)的数据,全世界有超过 2.8 亿人患有抑郁症,估计有 2.84 亿人患有创伤后应激障碍 (PTSD)。 我们知道,精神疾病会对人们的工作能力产生负面影响,并极大地限制他们加入劳动力市场。 实际上,抑郁症是世界范围内导致残疾的主要原因,而PTSD 的缓解率也仅在 20-30% 之间,越来越多的人正在寻求治疗。   

所以,如何应对日益严重的心理健康危机已经成为一个非常紧迫的问题。 尤其在过去十年间,青少年和年轻成年人中精神疾病的比例显著增加,COVID-19大流行加速了这种影响。 尽管如此,我们并没有针对缓解这个问题的重大研究突破或治疗革命。 实际上,由于临床试验的高风险和高失败率,许多大型制药公司都放弃了精神疾病药物的研发,并减少了对神经科学研究项目的投入。

现状:目前的抗抑郁药物存在治疗耐药性

30多年来,一直没有新型的抗抑郁药物问世。 选择性5-羟色胺(又叫血清素,5-HT)再摄取抑制剂(SSRIs),如百忧解,几十年来一直被作为主要的抗抑郁药物。 血清素是一种能激活大脑特定区域血清素受体的重要激素,能稳定我们的情绪、感觉和愉悦感(如图1)。

SSRI药物通过抑制神经元突触上血清素的再摄取过程来提高突触上的血清素水平(如图1)。 然而,许多患者在服用了这些药物多年以后,对这些药物产生了治疗耐药性,这带来了寻找新治疗方法的巨大需求)。 迷幻药会解决这个问题吗?

血清素的化学结构和突触阻滞剂图
图 1. 血清素的化学结构(左)和SSRI药物如何阻止神经元突触血清素的再摄取(右)。


早期临床试验的结果带来了希望

自1990年以来,由于神经成像技术的进步,人们对迷幻药的研究兴趣日益浓厚,这使得研究人员能够将这些药物与实验环境中的实际结果关联起来。 这些药物是一类致幻物质,通过与某些神经递质受体(感知神经元间化学信号的受体)结合来发挥其神经效应。 服用后,这些药物会使人的知觉、情绪和认知过程发生变化,并可能使人产生一种远离现实的精神旅行,称为“迷幻旅行””。这些药物都是有机化合物,可以化学合成或者利用天然来源的物质来提取。

鉴于人们对心里健康问题的认识日益提高,以及目前可用治疗手段不足的现状,迷幻药作为治疗各种精神疾病的手段正在被发现其新的价值。 接下来,我们来了解一下目前处于临床试验后期的三种迷幻药:

  • 裸盖菇素(迷幻蘑菇)用于治疗耐药性抑郁症,处于II期临床试验中。
  • 麦角酸二乙基酰胺(LSD)用于治疗重度抑郁症,处于II期临床试验中。
  • 3,4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺(MDMA),一种通常被称为摇头丸或莫莉的药物的主要成分,用于治疗创伤后应激障碍患者,处于III期临床试验中。

雨后春笋般涌现出的裸盖菇素的潜力

一经摄入,裸盖菇素就会被转化为具有活性药物形式的脱磷裸盖菇素(如图2),脱磷裸盖菇素的化学结构与血清素非常相似,使其具有血清素受体激动剂的功能。 二者在结构上仅有的区别在于羟基和甲基的位点(如图3)。 在摄取后的几个小时内,裸盖菇素会使人产生深刻的意识变化,并产生视觉和听觉上的幻觉。

从一项随机临床试验的结果中发现,裸盖菇素辅助治疗能有效地对重度抑郁症患者产生明显、快速并持久的抗抑郁作用。 目前,裸盖菇素治疗重度抑郁症的临床试验已进入到临II期阶段。 此外,几项关于裸盖菇素辅助心理治疗的初步研究也表明,裸盖菇素在治疗酒精和尼古丁成瘾方面都有着积极的作用

通过去磷酸化将裸盖菇素转化为脱磷裸盖菇素(活性形式)
图 2. 通过去磷酸化将裸盖菇素转化为脱磷裸盖菇素(活性形式)


 

裸盖菇素和血清素的结构对比
图 3. 脱磷裸盖菇素与血清素的化学结构比较。 不同之处分别用蓝色和粉色标注。

 

LSD的早期实验研究结果

与裸盖菇素一样,LSD也可以从蘑菇中提取获得。 不过,LSD的首次获得却是由瑞士科学家阿尔伯特·霍夫曼博士于1938年通过化学合成的方法得到的。 从1950年到1970年,人们对LSD的精神效应进行了大量的调查。 这一时期的许多科学文献都报道了LSD给各种精神疾病患者带来的积极的行为和人格变化。 这些研究还发现,在LSD给药过程中配合适当的配药,可以减轻晚期癌症患者的疼痛、焦虑和抑郁

与裸盖菇素一样,LSD在结构上与血清素相似,主要作为血清素受体激动剂发挥作用(如图4)。 然而,对于其受体激活与由此导致的认知障碍和幻觉诱导之间的相互作用机制,目前尚不清楚。 尽管如此,几个临床研究试点目前正在研究LSD在治疗各种精神疾病方面的益处。 更令人期待的是,不同剂量的LSD正在被用于治疗重度抑郁症的II期临床试验中。

LSD 的化学结构
图 4. LSD 的化学结构

 

MDMA有望治疗创伤后应激障碍(PTSD)

MDMA是一种化学合成的迷幻药(如图5)。 它在夜总会被用作派对毒品。 MDMA主要作为一种间接血清素激动剂,增加释放到突触的血清素的含量。 它还作用于血清素储存囊泡和血清素转运体,以增加准备释放的血清素的数量,并促进其释放。 这一过程会导致突触中血清素的显著增加。 在模式动物中,MDMA已被证明能增强恐惧记忆的消退,调节恐惧记忆的再巩固,并改善社会行为。

更有趣的是,约翰霍普金斯大学的一个研究小组最近的研究揭示了MDMA在治疗创伤后应激障碍患者中的治疗价值和潜在机制。 该研究小组发现,MDMA可以重启在疾病状态下关闭的形成神经元回路的关键期,从而当环境压力不再存在时,神经元回路可以重新形成。 MDMA目前正在进行III期临床试验,其II期临床试验结果显示,MDMA在治疗创伤后应激障碍(PTSD)患者方面表现出了良好的安全性和有效性。

MDMA 的化学结构
图 5. MDMA 的化学结构

 

应用迷幻药治疗心理健康,进展可见,道阻且长

在使用迷幻药治疗心理健康障碍方面,虽然取得了一定的进展,但仍存在着一些障碍。 首先,在美国俄勒冈州以外的地方,这些迷幻药中的许多物质都属于一级管制物质,是非法的。 其次,患者和提供者滥用、忽视和误用这些高度受控物质的可能性都很高。 最后,还存在着患者身体健康上的风险。 少数患者偶尔会经历“糟糕的旅程”,那是一种被描述为严重焦虑和困惑的状态,或者他们会经历血压和心率的中度升高

虽然迷幻药不像阿片类药物或大麻物质那样会引起药物依赖性或戒断性问题,但长期或频繁使用可能会导致产生耐受性。 所以,建议在有监控和监督的环境下给患者服用迷幻药。

心理健康不是简单的非黑即白的状态;它是复杂而持续的。 积极的状态是精神饱满且满足;中间的状态是疲于应对和生存;消极状态是日常的生活能力因患病而缺失。 治疗方案也应在与患者及其医疗保健提供者高度协作的环境中不间断地实施。 这可能包括认知行为疗法或已知的药物或治疗流程,也可能包括基于医生的诊断和评估的更具实验性的方法。

随着在这一令人兴奋的治疗领域的创新的不断加速,CAS近期与April 19 Discovery(一家人工智能驱动的药物开发公司)合作来专攻迷幻药领域。 通过这次在机器学习上的协作,CAS提供的 CAS内容合集TM 和定制服务加速了 April 19 Discovery 先导化合物的开发。 在新闻发布中了解更多信息。

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