揭示抗体偶联药物 (ADCs) 的潜力

在不断发展的癌症治疗领域，抗体偶联药物 (ADCs) 已成为一种前景广阔的治疗方法。 ADC将细胞毒性药物的效力与单克隆抗体的选择性相结合，为靶向治疗提供了一种新方法。 抗体药物偶联物在抗癌方面已显示出巨大前景，并有可能改变游戏规则，变革一系列非肿瘤适应症的靶向治疗。

对 CAS内容合集™ 中抗体偶联药物研发相关数据分析表明，在过去三年中，抗体偶联药物研发领域的出版物 (主要是期刊论文和专利) 数量增长了30%，增长势头强劲。 美国、中国和日本在期刊出版物和专利方面处于领先地位 (图1)。 有趣的是，专利数量现已超过期刊出版物，这表明累积的科学知识已转化为可申请专利的应用。 CAS内容合集中的抗体偶联药物专利越来越多样化，研究人员们探索了不同的连接子技术、偶联技术和靶抗原。

CAS内容合集中的抗体偶联药物专利越来越多样化，研究人员们探索了不同的连接子技术、偶联技术和靶抗原。 根据 PitchBook的数据，自2018年以来，私人投资急剧增加 (图2)，凸显了人们对抗体偶联药物治疗和商业潜力的极大兴趣。。 2022年全球抗体药物偶联物市场估值为86亿美元，预计到2032年将达到239亿美元，复合年增长率为10.7%。 抗体偶联药物正吸引着全球市场的关注，“World ADC 亚洲高峰会议”(World ADC Asia) 举行专门会议，抗体偶联药物领域的领军人物齐聚一堂。

走进特洛伊木马：了解抗体偶联药物

走进特洛伊木马：了解抗体偶联药物 这种动态疗法由三个主要部分组成：单克隆抗体、细胞毒性有效载荷和连接子 (图3)。 单克隆抗体旨在特异性识别癌细胞表面过度表达的抗原，从而实现选择性靶向。 细胞毒性有效载荷通常是一种强效化疗药物，能高效杀死癌细胞。 最后，连接子作为其他两种组成部分之间的桥梁，帮助抗体偶联药物在血液循环过程中保持稳定，同时在内化时释放有效载荷。

与免疫检查点抑制剂等免疫疗法一样，抗体偶联药物有望彻底改变癌症治疗。 不过，这两类化合物的作用机制不同。 免疫疗法能增强患者对癌细胞的免疫反应，而抗体偶联药物则像“特洛伊木马”一样，直接对癌细胞进行致命打击。

抗体药物偶联物治疗的成功案例

对抗体偶联药物的研究已有一个多世纪的历史。 自20世纪初德国科学家 Paul Ehrlich 提出“魔法子弹”(magic bullet) 的概念以来，研究人员一直致力于开发能够选择性地靶向病原体或病变细胞而不伤害机体其他部分的疗法。 从那时起，抗体药物偶联物研发领域的重大发现促使武田制药的淋巴瘤药物 Adcetris® (brentuximab vedotin) 和基因泰克公司的 Kadcycla® (trastuzumab emtansine) 等突破性药物获得批准，后者于 2013 年获批用于治疗人类表皮生长因子受体 2 阳性乳腺癌。 自2020年以来，又有8种抗体偶联药物获批用于治疗各种实体瘤和血液恶性肿瘤。 目前，全球已有15种抗体药物偶联物获得监管部门批准（图 4）。

有了抗体偶联药物，难以捉摸的“魔法子弹”便触手可及。 这些化合物具有靶向性，可选择性将细胞毒性载荷输送到病变细胞，最大限度地减少健康细胞与药物的接触。 这种靶向方法不仅可以提高疗效，还能降低脱靶效应和全身毒性的风险。 抗体药物偶联物不损害健康细胞，因此提供了更耐受的治疗方案并减少副作用。

抗体药物偶联物的挑战和局限性

虽然抗体偶联药物的潜力毋庸置疑，但在开发过程中仍有一些挑战和限制需要解决。 首先，抗体药物偶联物的生产涉及多个步骤，包括抗体生产、药物合成以及偶联。 这种复杂性可能会导致制造成本高昂，使某些地区或医疗系统的患者难以获得这些疗法。

选择合适的抗原仍然是另一个障碍，因为有效的靶向依赖于抗原对癌细胞的特异性。 这种选择性对于确保治疗的精确性和最大限度减少脱靶效应至关重要。 然而，并非所有癌症都有明确的靶抗原，肿瘤内抗原表达的异质性也会使靶标选择更加复杂。

此外，细胞毒性有效载荷的选择对于抗体偶联药物的成功至关重要。 细胞毒性药物既要对癌细胞具有高杀伤力，又要在偶联和循环过程中保持稳定。 在药效、稳定性和释放动力学之间达致平衡是抗体药物偶联物开发过程中的一大挑战。

研究人员面临的另一个挑战是抗体药物偶联物耐药性的产生。 癌细胞会发展出各种机制来逃避抗体药物偶联物的细胞毒性作用，如下调靶抗原或增加药物外排等。 随着时间的推移，这类抗药性机制会限制相关疗法的有效性，从而降低疗效。

抗体偶联药物在肿瘤学及其他领域的广阔前景

抗体偶联药物的前景一片光明，即将取得多项令人振奋的进展。 研究人员正在探索优化抗体偶联药物设计的创新策略，包括使用替代细胞毒素、新型连接子和改进的抗体工程技术。

将抗体药物偶联物与免疫疗法或其他靶向药剂整合在一起的联合疗法可以产生协同效应，扩大其临床影响。 研究人员认为，ADC brentuximab vedotin 和化疗药物吉西他滨（一种在多种癌症中研究过的组合）可以发挥出色的协同作用，因为二者各自针对不同的癌细胞类型，能够对霍奇金淋巴瘤等疾病发起双管齐下的打击。 抗体药物偶联物与检查点抑制剂（如 PD-1 抑制剂、pembrolizumab 和 nivolumab）联合使用时也显示出良好的前景，目前这类联合疗法正处于临床试验的不同阶段。 对于因化疗而面临严重毒性风险的体弱或老年患者来说，这种联合疗法是一种极具吸引力的治疗选择。 虽然大多数肿瘤试验都处于早期开发阶段（图 5），但正在探索的候选药物和癌症类型范围之广令人惊讶，凸显了抗体药物偶联物尚待开发的巨大潜力。

除肿瘤学外，抗体药物偶联物即将扩展到新的治疗领域。 目前，这项技术正在抗传染病方面进行探索。 抗生素耐药性影响了细菌感染的治疗效果，因此开发了抗体抗生素偶联物 (AAC) 作为解决方案。 与抗体药物偶联物一样，抗体抗生素偶联物利用抗体向目标细菌输送抗生素，通过专门的连接体将抗体的特异性与抗生素的效力相结合。 虽然对AAC的研究还很有限，但这些令人兴奋的新型化合物可以有效治疗细菌生物膜，这是全球医疗保健领域面临的一大挑战。

此外，人们也在不断探索将抗体药物偶联物用作免疫调节药剂，从而实现抗炎药物（如糖皮质激素）的靶向给药，同时最大限度地减少此类药物通常会引起的全身不良反应。 目前正在对从类风湿性关节炎到重症肌无力等一系列疾病进行测试（表 1）。

随着抗体偶联药物技术的不断发展，这些偶联药物已成为一种前景广阔的治疗方式，在肿瘤学领域以外也同样具有巨大潜力。 虽然抗体偶联药物的开发一直面临挑战和限制，但已获批准药物的成功和持续增长的研究证明了ADC在满足临床需求和改善患者预后方面的变革潜力。

如需了解有关令人兴奋且不断发展的抗体药物偶联物的更多信息，请参阅我们在 Bioconjugate Chemistry 上发表的同行评审出版物。