我们能否通过找到不可成药靶点来扩大治疗方法？

人苗头化合物不难获取，难以获取的是那些有价值的新型苗头化合物。问题的关键在于，许多具有挑战性的目标靶点已经使用了相同的筛选技术（通常是高通量的细胞检测技术），而且所采用的方法都非常相似。在这一领域，研究人员总是反复提出同样的问题，只是参数略有不同，却期待得到全新的答案。

技术方面的突破乏善可陈——大多数公司选择的是利用海量化合物库的蛮力筛选方法。这些公司利用化合物库对细胞进行处理，并筛选生物化学响应。目前，大多数获批药物都采用了这种筛选方法，表明了该方法的有效性。然而，在寻找新型苗头化合物时，传统筛选方法往往难以奏效。采用这种方法找到苗头化合物的可能性很小。GPCR 等膜蛋白存在诸多不同构象，在发现过程中呈现与生理状况相关的构象可能很困难甚至不可能。事实上，我们往往会发现，一些更复杂的靶蛋白甚至从一开始就无法折叠以形成正确的功能构象。这不是通过筛选就能解决的。

细胞表面的大量成分会混淆细胞筛选的结果。在像细胞这样的复杂系统中进行抗体发现时，其他外周结构（如其他蛋白质、脂质和糖类等）会使得抗体与靶标的相互作用更加复杂，甚至抑制此类相互作用。不幸的是，这会导致这些筛选中产生更多的噪声，例如假阳性结果。不过，通过开发仅针对大型化合物库和一种靶蛋白的简化检测方法，我们也许可以避免大多数上述难题。

另一个必须考虑的关键问题是，大多数膜蛋白保持一个整体的构象。这些膜蛋白本质上具有灵活性，而这种灵活性在利用膜蛋白进行发现研究时是一个主要问题。真正需要寻找的不只是潜在药物与靶蛋白之间的相互作用，而是潜在药物与该靶蛋白的特定构象之间的相互作用。真正需要寻找的不只是潜在药物与靶蛋白之间的相互作用，而是潜在药物与该靶蛋白的特定构象之间的相互作用。

实际上，我们开发了 EMP^TM 技术来解决这个问题。我们秉着“没有不可成药的靶标”这个想法来研究药物发现。我们的技术旨在获取目标靶蛋白，并通过定向进化来改善该靶点的特性，例如，增加其表达、稳定性或均一性。我们认为，这可以通过优化蛋白质折叠，并最终限制或防止靶蛋白的构象切换来实现。通过将膜蛋白锁定为与疾病相关的特定形式，并将其作为基于蛋白质方法的化合物筛选的靶点，我们可能可以对任何靶点进行药物治疗。通过这种方法，我们可以找到许多药物发现团队认为利用当前的物理筛选分析无法找到的独特靶点苗头化合物。

由此，我们便能够使用经纯化、正确折叠和稳定的靶蛋白进行发现研究，而这正是膜蛋白领域研究人员所梦寐以求的，因为构象的均一性和稳定性对于成功进行基于蛋白质的检测至关重要。无论是稳定蛋白质的天然构象，还是将其构象调整为所需的药理学构象，找到那些能使蛋白质适应从细胞膜移除并同时保持天然构象的突变，对于发现至关重要。 

这为我们开辟了一个充满无限可能的新领域，使我们能够将最难成药的靶点转化为有价值的试剂，从而实现药物发现。我们认为，这还只是冰山一角；随着科技的进步，我们的业务范围不断扩大，这使得我们能够研究和开发以往被认为是“无法成药”的靶点，或者，将这些靶点改称为“尚未成药”的靶点。这种动态方法可以为基于结构的研究、化合物库的筛选以及用于分离抗体的免疫学研究提供支持。

通过这种方法，我们还可以探索靶点-药物相互作用的动力学。正如晶体结构一样，我们需要了解活性状态结构和非活性状态结构之间的变化，才能理解构象情况。这尤其适用于偏向激动剂、部分激动剂或逆向激动剂的发现。这使我们能够找到具有明确药理学意义的分子，而不仅仅是结合剂。

我们正在努力让靶蛋白向特定的构象族（而不是构象）进化。这些构象族与特定膜蛋白的活性状态或完全非活性状态相似。无论这些特定膜蛋白在我们所研究疾病中的相关功能状态是什么，无论我们研究的药物作用机制 (MOA) 是什么，总之，尽可能地生成与目标状态相似的靶标将使成功的概率大大增加。

尽管这项技术确实是发现小分子的强有力工具，但我们认为它在抗体发现方面的潜力最大。我们的内部研发管线主要侧重于研发抗体疗法，不过我们也与制药公司合作开展小分子研究。这显然会提升这项技术的潜力，同时也会拓宽我们的业务范围。我们可以利用其他公司的管线，由我们来负责初步的发现工作，由其他公司在其实验室完成药物的研发工作。

此类合作产生的资金还有助于推动我们公司内部其他存在资金缺口的项目。因此，我们认为这对 Abilita 和我们的合作伙伴来说是双赢的：我们在公司内部可以专注于开发抗体疗法，同时确保在小分子领域产生影响力。我们始终期待与对这项技术感兴趣的公司建立新的合作伙伴关系，或开展新的合作。我们认为这是推动整个药物发现领域发展的重大机遇。

我们认为，这项技术最直接、最具影响力的应用之一是优化抗体发现。其带来的最大益处在于，它开辟了一个多次跨膜蛋白（如 GPCR、离子通道和转运蛋白）几乎难以企及的新领域。目前仅有少数靶向 GPCR 的抗体治疗药物获得了批准，更多的此类治疗药物正在进入临床试验阶段，但这正是我们首先要解决的瓶颈问题。

小分子药物通常需要每天服用，但使用抗体的话，一次注射带来的疗效就可维持数月。我们的治疗通常针对难以治愈的疼痛、癌症或自身免疫性疾病，其靶点也可以是孤儿 GPCR。这种治疗往往需要长期进行，因此，采用抗体治疗对患者更为有利。抗体药物还有其他优势，例如增强选择性和外周限制。与每天服用小分子药物时需要担心剂量和脱靶效应不同，抗体提供了一种更持久的干预方式，同时减少了对患者健康的负面影响。

巨大的创新缺口。我认为这是医药领域面临的首要瓶颈。一些方法在某些情况下被证明有效之后，就会被反复运用。在药物发现领域，大量资源和资金未得到真正有效的利用，这抑制了创新的需求。大公司在遇到问题时，更倾向于投入资金以将问题推向市场（即便这样做会面临竞争的压力），而不是研发可能失败的新产品。在这方面，小公司与大公司明显不同。我们擅长推动早期的工作和发现新的创意，但要将这些工作和新创意向前推进却很困难。

从商业层面来看，大型制药公司往往会基于成功的概率（而不是基于开辟疾病治疗的新途径）来优先考虑经验证的靶点和方法。为了规避风险，他们往往倾向于依赖像我们这样的小公司进行药物发现和早期研究，因为我们可以在一定程度上降低资产风险。但是，随着投资者们不再愿意在新分子研发中投入巨资，小公司所面临的准入门槛越来越高。这加剧了问题的严重性，因为大型制药公司通常希望在其内部采用一种新的作用机制之前，先获得临床试验相关数据。

遗憾的是，对于这些大型制药公司来说，由于项目需要投入大量资金，因此相比创新，他们更重视成功的概率。这导致这些公司选择的策略过于保守。作为一家小公司，我们有能力承担高风险、高回报的项目，所以即使有失败的可能，我们也设法将创新放在第一位。这就是为什么我们必须找到一种方法，让小型生物技术和生物制药公司与大公司建立合作关系，并确保双方都认可早期工作的重要性，以共同推动整个领域的进步。

我注意到在抗体领域，大型制药公司仍在尝试使用野生型序列进行 DNA 和 RNA 免疫。我最近为一家医药公司的员工做了一次关于表达和纯化膜蛋白挑战的演讲，其中主要关注的问题是片段化和错误折叠。当前的抗体发现方法涉及从靶基因中提取 DNA 或 RNA，并将其注入动物体内，以期待产生预期的免疫反应。

遗憾的是，我在筛选中观察到了同样的结果，即蛋白质片段化和错误折叠很可能会发生在动物系统中。这就是为什么在该过程中使用稳定的蛋白质靶标会更有用。我们已经确定，蛋白质片段化和错误折叠是抗体发现面临的重大问题，因此，我们试图解决这些问题，同时使我们的系统更加精简高效，并专注于真正有效的方法。通过稳定蛋白质的构象来筛选出具有所需特性的抗体，并结合大型化合物库，我们更有可能找到真正有效的苗头化合物。

我们需要找到新的药理作用，但当不存在相应的检测方法时，寻找新的药理作用可能会变得非常困难。在所谓的“不可成药”领域，并非所有的困难都源于靶点的复杂性；很多时候往往是因为缺乏合适的系统来正确筛选这些靶点。但我认为最关键的是，我们需要找到不仅有效，还能顺利通过研发管线、同时具备理想特性的药物。最关键的是，这种药物必须具有新颖性。

GPCR 通常属于研究难度较大的一类。尽管我们已经明确了 GPCR 在疾病中的作用，但对其功能或内源性配体却往往知之甚少。如何找到相应的苗头化合物？当前没有可用的检测方法，无法研究靶点，并缺乏相关知识基础来开发筛选方法。大公司基本上不会研究 GPCR，因为这不是大公司优先考虑的事项，这确实是一个重大问题。而这正好是我们公司涉足的领域，即研究那些因难度过大而被制药业公司降低优先级的靶点。我们致力于发现那些其他公司不能或不愿去探索的真正新颖的分子。

蛋白质折叠预测的问题在于，尽管我们可以相当准确地预测蛋白质的整体架构，但一些重要细节的预测却不尽如人意。比如，蛋白质中的氨基酸残基的指向或者螺旋结构的方向的微小变化都可能对最终预测结果产生重大影响。我认为，AlphaFold 是一个非常有用的蛋白质工程入门工具。我经常使用它，因为它在构建同源模型方面相当出色。

不过，我目前还不太清楚 AlphaFold 从头预测那些鲜为人知的蛋白质家族或新颖的靶点效果如何。但我可以想象，AlphaFold 预测上述蛋白质或靶点的表现可能不如预测 GPCR 时那样出色，因为如今我们对 GPCR 的结构已有了深入了解，并有大量晶体结构数据支持。因此，对生物数据实施人工标引仍然不可或缺。

不久前有一篇文章称，AlphaFold 已经解决了 2 亿个结构问题。你可能会问，这还不够吗？如果想要为论文封面制作体面的图片，这就足够了。但对于药物发现，又是另外一码事。以对接为例，你必须从一个非常接近实际结构的模型着手。此外你还必须准确地预测残基的所有侧链，那完全是另一个领域了。就工程等方面而言，弄清楚残基在模型中的大致位置实际上是非常有用的。如果你想利用 AlphaFold 来进行发现研究，尤其是膜蛋白相关的研究，那我认为你还需要获得更多信息。

此外，对于像酶这样的可溶性蛋白质，通常只有少数几个残基会发生构象的转变。但对于膜蛋白来说，它们具有高度的灵活性和多种构象；因此有必要预测每种构象的结构。仅依赖人工智能来预测膜蛋白的多种构象结构会非常困难，而实际上结合实际的实验手段并筛选处于正确构象的化合物则更加有效。

我想简化从最初的创意或实验到复杂模型之间的转化过程。最大的问题在于（尤其是对新靶点而言），从体外药效筛选到体内动物模型，再到人体药效起效的过程缺乏可转化性。这并非新鲜事，但我认为任何能够加速药物发现和整个医学领域进步的事业都是值得追求的。颇具讽刺意味的是，靶点越复杂或越新颖，其在转化过程中的固有风险就越高，而且仅仅是发现用于验证靶点生物学所必需的基础工具就是一项挑战。这一点对于孤儿 GPCR 领域尤为重要，因为我们对该领域的生物学机制了解得最少，但承担风险又是不可避免的。我们坚信，在这种情况下，新的创新能够产生巨大影响。

我会让产品更快、更便宜地上市。因为一种药物从苗头化合物到成功上市，期间会经历一个漫长的过程且耗资巨大。现在开发一种药物的平均成本在 10 亿到 20 亿美元之间。这笔费用的绝大部分都花在了研究那些毫无作用或无法开发的分子上。如果在研发的早期阶段拥有一个解释或预测某种药物在临床试验中是否有效的工具，那将会非常有用。这将大大减少药物研发所投入的资金和时间。