약물 개발이 불가능한 표적을 겨냥해 치료법을 확장할 수 있을까요?

히트 물질은 언제나 얻을 수 있지만 관련성이 있는 새로운 히트 물질을 얻기는 쉽지 않습니다. 문제의 핵심은 일반적으로 많은 셀 기반 분석 데이터를 제공하는 같은 선별 기법이 이미 많은 까다로운 관심 표적 물질에 적용되고 있고 모두가 유사한 접근 방식을 사용하고 있다는 점입니다. 업계는 매개변수를 조금씩 수정하면서 계속 같은 질문을 제시하며 새로운 해답을 기대하고 있습니다.

기술 관점에서는 거의 변화가 없습니다. 대부분의 기업은 대규모 화합물 라이브러리를 사용하는 무작위적인 브루트 포스 선별 방식을 사용합니다. 이러한 라이브러리로 세포를 처리하고 생화학 반응을 선별합니다. 현재까지 승인된 대다수의 약물에서 알 수 있듯이 이는 상당히 효과적인 방법입니다. 그러나 새로운 히트 물질은 전통적인 방법이 유효하지 않아 관련 히트 물질을 찾을 가능성이 매우 낮습니다. GPCR과 같은 막단백질은 다양한 형태로 존재하므로 신약 개발 과정에서 생리학적인 조건과 연계된 형태를 제시하는 것은 가능하기는 해도 매우 어려운 일입니다. 실제로 까다로운 표적은 처음부터 기능적으로도 접히지 않는 경우가 많습니다. 이는 간과하고 넘어갈 수 있는 문제가 아닙니다.

세포 표면에는 셀 기반 선별 결과에 혼란을 줄 수 있는 여러 가지 구성 요소가 있습니다. 세포와 같은 복잡한 시스템에서 항체를 검색하는 경우 다른 단백질, 지질, 당류와 같은 주변 구조로 인해 표적과의 상호 작용이 복잡해지거나 심지어 억제될 수도 있습니다. 이러한 경우 유감스럽게도 마치 긍정 오류처럼 선별 과정에서 노이즈가 더 많아질 수 있습니다. 대형 라이브러리와 표적 단백질만을 대상으로 하는 분석을 개발함으로써 이러한 복잡한 문제를 대부분 잠재적으로 피해 갈 수 있었습니다.

고려해야 할 또 다른 중요한 측면은 대부분의 막단백질이 여러 형태의 종합체를 유지한다는 것입니다. 이러한 단백질은 본질적으로 유연하며 이러한 유연성은 신약 개발 캠페인 용도로 사용할 때 큰 문제가 됩니다. 필요한 것은 표적과 잠재적인 신약의 상호 작용뿐만 아니라 해당 표적의 특정 형태입니다. 약물 개발이 불가능한 것으로 간주되는 단백질의 주요 특성은 기본 상태에서 다양한 액체 형태를 경험할 수 있다는 것이며 이로 인해 전통적인 세포 기반 방법을 사용한 신약 개발이 어려워질 수 있습니다.

우리는 이 문제의 해결책으로 EMP^TM 기술을 개발했습니다.신약 개발에 있어 약물 개발이 불가능한 표적은 없다는 견해에서 시작합니다. 우리의 기술은 관심 표적을 정하고 유도 진화를 통해 표현, 안정성, 동질성을 높이기 위해 해당 표적의 특성을 개선하도록 설계되었습니다. 단백질 접힘을 개선하고 궁극적으로 표적의 형태가 바뀌는 것을 제한하거나 방지함으로써 원하는 결과를 얻을 수 있다고 확신합니다. 막단백질을 특정 질병과 연관된 형태로 고정시키고 이를 단백질 기반 방법을 사용하는 화합물 선별 표적으로 사용함으로써 표적 물질을 약물로 만들 수 있습니다. 이 방법을 통해 많은 신약 개발팀이 현재의 물리적 선별 분석 결과로는 불가능하다고 여겨지는 고유한 표적 히트 물질을 찾아낼 수 있습니다.

이로써 올바르게 접힌 순수하고 안정화된 표적 단백질을 사용하여 신약 개발을 수행할 수 있으며 이는 막 단백질 연구의 "궁극적 목표"입니다. 형태적 동종성과 안정성은 성공적인 단백질 기반 분석에 매우 중요합니다. 기본 형태를 안정화시키거나 원하는 약리학적 특성에 맞게 형태를 왜곡시킬 경우 모두 기본 형태를 유지하면서 세포막으로부터의 제거를 견뎌낼 수 있도록 단백질을 수정하는 돌연변이를 찾아내는 것이 신약 개발의 열쇠입니다.

따라서 가장 까다로운 표적이 신약 개발을 용이하게 하는 희소 시약이 될 가능성이 열리게 됩니다. 이는 단지 빙산의 일각에 불과합니다. 기술 발전에 따라 다양한 기능이 개발되고 그에 따라 약물 개발이 불가능한 표적을 어디서나 활용할 수 있습니다. 이러한 표적은 말 그대로 '아직 약물로 개발되지 않은' 상태일 뿐입니다. 구조 기반 연구, 화합물 라이브러리 선별, 항체 격리를 위한 면역 연구를 뒷받침하는 매우 역동적인 접근 방식입니다.

이 방법을 사용하면 표적-약물 상호 작용의 동력도 확인할 수 있습니다. 결정 구조처럼 활성 상태 구조와 비활성 상태 구조가 함께 있어야 형태 구조를 이해할 수 있습니다. 특히 편향적 작용제, 부분 작용제 또는 역작용제를 개발하는 경우 단지 결합물이 아닌 정의된 약리학적으로 관심이 있는 분자를 찾을 수 있습니다.

특정 형태에 맞게 표적을 진화시키려는 것이 아닙니다. 특정 막단백질의 활성 상태와 유사하거나 완전 비활성 상태와 유사한 특정 형태군에 맞게 진화시키는 것입니다. 관련 기능 상태가 대상 질병 또는 MOA를 대상으로 하는지 여부에 관계없이 최대한 유사한 표적일수록 성공 가능성이 크게 증가합니다.

저분자 신약 개발에 매우 효과적인 도구인 것은 사실이지만 가장 큰 잠재력은 항체 개발에 적용하는 것입니다.내부 파이프라인은 항체 치료법 개발에 주로 초점이 맞춰져 있지만 저분자 개발을 위한 제약 회사와의 협업도 준비하고 있습니다. 이로써 기술의 잠재력이 확대되는 것은 물론 활용 범위 또한 넓어집니다. 다른 기업의 파이프라인을 활용하여 초기 개발을 수행하고 타사 실험실에서 신약을 개발할 수 있습니다.

이러한 협업을 통해 추가 자금 조달로 자체 프로그램 진행에 도움이 되는 자본을 확보할 수 있습니다. Abilita와 협업자 모두에게 윈윈 효과를 제공하며 자체 항체 치료법 개발에 집중하면서 동시에 저분자 분야에도 계속 영향을 미칠 수 있습니다. 당사 기술을 사용하려는 기업과의 새로운 파트너십 또는 협업 기회는 항상 열려 있으며 신약 개발 분야 전반에 걸쳐 발전을 도모할 수 있는 좋은 기회라고 생각합니다.

항체 개발은 우리 기술이 가장 직접적인 영향력을 발휘할 수 있는 연구 분야입니다. 가장 큰 이점은 GPCR, 이온 채널, 수송 단백질과 같은 폴리토픽 막단백질이 거의 접근할 수 없었던 분야의 문을 열어주었다는 것입니다. GPCR을 표적으로 하는 항체 기반 치료법 중 승인을 받은 경우는 소수에 불과하며 임상 사례는 증가하고 있지만 우선적으로 해결해야 할 장애물입니다.

저분자 치료법은 매일 약을 복용해야 하지만 항체의 경우 한 번의 투약으로 수개월 동안 효과가 지속됩니다.연구 대상 난치병은 일반적으로 통증, 암 또는 자가 면역 질환인 반면 표적은 희귀 GPCR일 수도 있습니다. 이러한 질환은 장기 치료가 필요한 경우가 많아 환자에게 항체가 더 유익합니다. 항체 약물은 선별성 향상, 주변부 제한과 같은 추가적인 이점을 제공합니다. 저분자 약물을 매일 복용하는 경우 복용량과 표적이 아닌 대상에 미치는 영향을 걱정해야 하지만 항체는 효과가 장기간 지속되는 것은 물론 환자의 건강과 안전에 미치는 부정적인 영향을 줄일 수 있습니다.

큰 혁신 격차입니다.이것이 바로 의약품 자체의 가장 큰 장애물이라고 생각합니다. 몇몇 상황에서 효과가 입증되어 같은 작업을 계속 반복하는 것입니다. 신약 개발 분야에는 혁신의 필요성을 저해할 수 있는 많은 압박 요인이 있습니다. 대기업은 실패 가능성이 있는 새로운 도전보다 경쟁에 직면하더라도 자금 투입을 통해 제품 출시와 관련된 문제를 해결합니다. 이는 작은 규모의 회사에 있어 중요한 차이입니다. 소규모 기업은 초기 작업을 추진하고 새로운 아이디어를 찾는 능력은 뛰어나지만, 그다음 단계로의 진행이 어렵습니다.

비즈니스 측면에서 대규모 제약회사는 새로운 질병 치료 방법을 확보할 수 있는 가능성이 아닌 실제 성공 가능성을 기반으로 검증을 마친 표적과 접근 방식을 우선 적용합니다. 리스크를 고려해, 우리와 같은 소규모 회사에 신약 개발과 초기 연구를 맡기는 경향이 있습니다. 리스크를 어느 정도까지는 줄일 수 있지만 투자자는 새로운 분자 물질에 대한 충분한 투자에 적극적이지 않으므로 그 가능성은 더욱 낮아질 수 있습니다. 대규모 제약회사는 자체적으로 새로운 조치를 취하기 전에 병원 데이터를 확인하는 경향이 높으므로, 그로 인해 문제가 악화될 수 있습니다.

유감스럽게도 이들 대규모 제약회사의 경우 프로젝트에 막대한 비용을 투자하므로 혁신보다 성공 가능성에 더 우선 순위를 두는 경우가 많으며 결과적으로 과도하게 보수적인 전략을 취하게 됩니다. 우리 회사는 소규모 기업인만큼 고위험, 고수익 프로젝트에 도전할 수 있으며 실패가 예상되는 경우에도 우선적으로 혁신을 도모합니다. 소규모 생명공학 및 생물약제 기업과 대기업의 협업 기회를 모색하고 연구 현장 전반에 걸쳐 영향을 미칠 수 있도록 가능한 초기 연구 작업을 수용할 수 있는 방법을 찾아야 하는 이유가 바로 이 때문입니다.

항체 분야의 경우 대규모 제약회사가 야생형 염기서열을 사용한 DNA 및 RNA 면역 연구를 계속 시도하고 있는 것으로 알고 있습니다.최근 막단백질 표현 및 정화 과제에 대해 분해 및 잘못 접힘을 주요 주제로 제약업계 종사자를 대상으로 강연을 한 적이 있습니다. 현재 항체 약물 개발 방법은 표적 유전자에서 DNA 또는 RNA를 추출하여 동물에게 주입한 후 그 결과를 기대하는 방식입니다.

유감스럽게도 동물계에서는 화면과 같은 관찰 결과, 즉 분해되고 잘못 접힌 단백질이 나타날 가능성이 높습니다. 따라서 가장 유용한 방법은 연구 과정에서 안정화된 단백질 표적을 사용하는 것입니다. 이는 항체 신약 개발 연구에서 중요한 문제인 만큼 시스템을 간소화하면서 동시에 실패를 방지하기 위해 노력하고 실제로 효과를 얻을 수 있는 연구에 집중하고 있습니다. 단백질 형태를 안정화시켜 원하는 특성을 가진 항체를 찾아내고 대규모 라이브러리와 함께 조합하여 진정한 히트 물질을 발견할 가능성을 훨씬 더 높일 수 있습니다.

분석 데이터가 존재하지 않는 경우 찾기 어려운 새로운 약리학적 특성을 찾아내야 합니다. 약물 개발이 불가능한 물질의 경우 원인이 반드시 까다로운 표적 물질이 되는 것은 아닙니다. 일반적으로 표적을 올바르게 선별할 수 있는 시스템이 존재하지 않기 때문입니다. 그러나 가장 중요한 주제는 효과가 있을 뿐만 아니라 파이프라인에 적용할 수 있고 원하는 특성을 갖고 있으며 무엇보다 새로운 약물을 찾아내야 한다는 것입니다.

GPCR의 경우 스펙트럼에서 가장 어려운 쪽에 속하는 경향이 있으며 일반적으로 기능이나 내인성 리간드는 알려져 있지 않지만 질병에서 역할은 확립되어 있습니다. 이러한 경우 히트 물질은 어떻게 찾을 수 있을까요? 분석 자료는 없습니다. 표적 물질에 대해 작업할 수도 없습니다. 선별 작업을 위한 기술 자료도 없습니다. 근본적으로 큰 조직에서는 불가능한 일입니다. 우선 순위가 바로 낮아지기 때문에 매우 큰 문제입니다. 이것이 바로 업계의 현실입니다. 제약회사가 그 어려움을 수용할 수 없다면 표적 물질의 우선 순위가 낮아질 수밖에 없습니다. 당사는 다른 사람들이 할 수 없거나 바라지 않는 진정한 의미의 새로운 분자를 찾고 있습니다.

단백질 접힘 예측의 문제는 전체적인 구조는 상당히 근접하게 잡히지만, 중요한 세부 사항에서 문제가 생긴다는 점입니다. 예를 들어, 잔기의 방향과 나선의 배향이 약간만 달라져도 관련 세부 사항이 쉽게 어긋나 버릴 수 있습니다. AlphaFold는 단백질 공학의 시작점으로 사용할 수 있는 훌륭한 도구라고 생각합니다. 저 또한 항상 사용하는데, 상동성 모델을 구축할 때 매우 유용합니다.

그러나 잘 알려지지 않은 물질 또는 새로운 표적 물질에 대한 새로운 예측과 관련해서는 그 효과를 확신하지 못합니다. 현재 수백 개의 결정 구조로 확립된 GPCR의 경우에는 그다지 좋은 성과를 기대하기 어려울 것으로 생각합니다. 생물학 데이터의 휴먼 큐레이션이 중요한 이유입니다.

얼마 전 AlphaFold가 2억 개 구조를 해석했다는 기사를 본 적이 있습니다. 대단한 성과입니다. 논문 표지에 사용할 멋진 그림이 필요하다면 그것으로 충분합니다. 그러나 신약 개발이라면 문제는 다릅니다. 도킹의 경우 실제 구조와 매우 유사한 모델로 시작해야 합니다. 또한 잔기의 모든 곁사슬을 정확하게 예측해야 한다는 점에서 전혀 다른 문제입니다. 공학과 같은 다른 분야에서는 모델에서 잔기의 대략적인 위치를 파악하는 것만으로도 실제로 매우 유용합니다. 그러나 신약 개발 목적이라면, 특히 막단백질의 경우 이것으로 충분하지 않습니다.

또한 효소와 같은 가용성 단백질의 경우 일반적으로 특정 형태에서 다른 형태로 전환되는 잔기가 소수에 불과합니다. 막단백질은 매우 유연하면서 형태 또한 다양하므로 모든 형태의 구조를 예측해야 하는데 AI만으로는 어렵습니다. 실제 실험을 통해 올바른 형태의 화합물을 검사해야 하기 때문입니다.

초기 생각 또는 실험부터 보다 복잡한 모델로의 전환을 간소화하고 싶습니다.특히 새로운 표적 물질에 있어 가장 큰 문제는 체외 효능 검사에서 체내 동물 모델, 인체에 효과적인 무엇인가로의 전환이 어렵다는 것입니다. 물론 모두가 아는 사실이지만 전체적인 신약 또는 의약품 개발 속도를 높이는 데 있어서는 중요합니다. 아이러니한 사실은 어렵거나 새로운 표적 물질일수록 전환에 있어 내재적인 리스크가 더 존재한다는 사실입니다. 표적 물질의 생물학적 특성을 검증하는 데 필요한 초기 도구를 찾는 것 하나만도 큰 과제입니다. 생물학적 특성이 거의 알려져 있지 않고 리스크를 감수해야 하는 희귀 GPCR의 경우 특히 그렇습니다. 이 경우 새로운 혁신으로 큰 영향력을 발휘할 수 있습니다.

제품을 시장에 더 빠르고 저렴하게 출시할 수 있도록 하겠습니다.히트 물질을 발견한 후에도 실제로 시장에 신약을 출시하기까지는 굉장히 많은 시간과 비용이 소요됩니다. 현재 신약 개발 비용은 평균적으로 10억 달러에서 20억 달러가 필요합니다. 이 비용의 상당 부분은 아무 기능도 없거나 약물로 개발할 수 없는 분자를 연구하는 데 사용됩니다. 개발 프로세스 초기에 임상적 의미를 정확하게 설명 또는 예측할 수 있는 도구를 사용할 수 있다면 그 효과는 엄청날 것이며 신약 개발에 소요되는 시간과 비용 모두 크게 줄일 수 있을 것입니다.