A proteína enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) tem atraído considerável atenção nos últimos anos por seu papel como receptor do vírus SARS-CoV-2, mas a intensa pesquisa sobre a ACE2 também revelou possibilidades intrigantes para ela como alvo terapêutico em várias outras doenças.
O que é a ACE2?
A ACE2 é uma proteína de membrana com um domínio enzimático localizado na superfície externa das células humanas. Ela recebeu esse nome porque foi inicialmente identificada como um homólogo (ou variante) da enzima conversora de angiotensina (ACE), uma enzima que medeia a formação do hormônio peptídico angiotensina II a partir da angiotensina I. A ACE tem sido estudada extensivamente e é um vasoconstritor bem conhecido (ou seja, causa a contração muscular na parede do vaso sanguíneo e o estreitamento do lúmen do vaso sanguíneo).
A ACE2, agora conhecida por ser um receptor viral, também atua como um vasodilatador, que contrabalança a ACE e faz com que as paredes dos vasos sanguíneos relaxem. Tanto a ACE quanto a ACE2 são participantes importantes no sistema renina-angiotensina (SRA) que regula a pressão arterial e o fluxo sanguíneo para múltiplos órgãos, incluindo pulmões, coração e rins.
Funções da enzima conversora de angiotensina 2
O sistema renina-angiotensina abrange uma rede complexa de enzimas, hormônios peptídicos e receptores, conforme mostrado na Figura 1. O angiotensinogênio, o precursor da angiotensina (Ang), secretado pelo fígado, é clivado pela enzima renal renina para produzir angiotensina I (Ang I). A Ang I é então convertida em Ang II pela ACE. A Ang II, um peptídeo hormonal de oito aminoácidos, liga-se aos receptores de angiotensina tipo 1 (AT1R) na superfície das células musculares em pequenos vasos sanguíneos para causar vasoconstrição. Ela também promove a reabsorção de sódio pelos rins. Tanto a vasoconstrição quanto a reabsorção de sódio levam a um aumento na pressão arterial. Assim, uma atividade anormalmente alta da ACE leva a níveis aumentados de Ang II, causando hipertensão.
Por outro lado, a ACE2 catalisa a conversão do peptídeo de oito aminoácidos, Ang II, em um peptídeo de sete aminoácidos (Ang 1-7), que parece ter o efeito oposto ao da Ang II por meio de sua ação em um receptor diferente, chamado receptor Mas (MasR). Embora o papel preciso da Ang 1-7 na regulação da pressão arterial não tenha sido totalmente elucidado, existem evidências de que ela reduz a pressão arterial e induz a vasodilatação. Além disso, a ACE2 cliva a Ang I em Ang 1-9 e, portanto, pode contrabalançar ainda mais o efeito da ACE ao remover seu substrato. Ao causar a conversão de Ang II em Ang (1-7) e de Ang I em Ang 1-9, a ACE2 pode desempenhar um papel na manutenção do equilíbrio entre vasoconstrição e vasodilatação para manter a pressão arterial sob controle.
O papel da ACE2 na infecção por SARS-CoV-2
Desde o surto de COVID-19, os cientistas têm corrido para entender o vírus SARS-CoV-2, elucidar o mecanismo de progressão da doença e identificar opções de tratamento. Pesquisas extensas foram dedicadas à identificação de genes e proteínas viáveis como alvos para agentes terapêuticos e, no início da pandemia, foi descoberto um papel potencialmente importante da ACE2 como receptor para o vírus SARS-CoV-2.
A ACE2 pode ser reconhecida pela proteína spike (proteína S) na superfície do vírus SARS-CoV-2 ou SARS-CoV. A ACE2 e a proteína S ligam-se de forma análoga a uma interação chave-fechadura, o que permite que o vírus entre nas células humanas (Figura 2).
Embora o SARS-CoV-2 seja muito semelhante ao SARS-CoV, o vírus que causou a SARS (síndrome respiratória aguda grave), algumas mutações no domínio de ligação ao receptor da proteína S aumentaram significativamente a afinidade de ligação do vírus SARS-CoV-2 à ACE2. Essas diferenças podem sustentar a maior transmissibilidade da COVID-19. Há evidências de que a ACE2 é expressa em nossos pulmões, sistemas digestivos, corações, artérias e rins. A expressão de ACE2 também aumenta com a idade e é maior em pacientes que sofrem de doenças cardiovasculares, o que potencialmente explica o aumento da gravidade da COVID-19 nesses subgrupos.
Interações da proteína ACE2 nas terapias contra a COVID-19
Embora funcione como o local de ancoragem para o SARS-CoV-2 e medie a entrada do vírus nas células hospedeiras, a ACE2 pode não agir sozinha nesse processo. Outras enzimas do hospedeiro também estão envolvidas na facilitação da entrada viral. Enzimas chamadas proteases são responsáveis por remover fragmentos tanto da ACE2 quanto das proteínas S para melhorar seu processo de interação. Outras enzimas modificam o complexo proteína ACE2-S empacotado em vesículas ligadas à membrana para facilitar a entrada viral na célula hospedeira. Portanto, a ACE2 e sua interação com o SARS-CoV-2, bem como outras proteínas envolvidas nesse processo, são concebivelmente alvos válidos para agentes anti-COVID-19.
Após a ligação viral, especula-se que o domínio catalítico da ACE2 possa ser bloqueado pelo vírus, resultando em acesso limitado ao substrato, Ang II, causando o acúmulo de Ang II. Além disso, com a entrada viral, a ACE2 de superfície pode ser internalizada para as células, diminuindo, portanto, a função enzimática da ACE2 (Figura 3). Como resultado da redução da atividade da ACE2, os níveis circulantes de Ang II podem aumentar, conforme relatado em pacientes com COVID-19. O nível de Ang II exibe uma correlação positiva linear com a carga viral e a lesão pulmonar, indicando uma ligação direta entre a regulação negativa da ACE2 tecidual com o desequilíbrio do SRA e o desenvolvimento de danos orgânicos em pacientes com COVID-19. Mais estudos, no entanto, são necessários para confirmar essa descoberta.
The potential of ACE2 as a target for COVID-19 therapies
Due to the crucial role ACE2 plays in host cell invasion by SARS-CoV-2, efforts are underway to develop drugs that can block its function in this capacity. To date, no small-molecule drug has been approved via drug repurposing for this application. However, a recently developed biologic drug may achieve this goal. This clinical-grade drug, human recombinant soluble ACE2 (hrsACE2), was originally designed for acute respiratory distress syndrome (ARDS).
The hrsACE2 does not have the membrane-attachment segment and, thus, does not attach to human cells. However, it is capable of binding to the SARS-CoV-2 virus as a decoy receptor. By competitively binding to this coronavirus, it prevents viral binding to the natural, membrane-bound ACE2 and, thus, blocks virus entry into host cells (Figure 4). Studies in cultured cells and various organoids have indeed shown that hrsACE2 inhibited the virus from infecting the host cells. It also appeared to be well tolerated and elicited a rapid decrease in serum Ang II levels in ARDS patients in a 2017 clinical trial. It is hopeful that hrsACE2 may be the first drug that targets ACE2 and will open the door for targeted therapies in the fight against COVID-19. Encouragingly, hrsACE2 has shown potential as a combination treatment, by improving the effectiveness of remdesivir in SARS-CoV-2 infection.
Future therapeutic applications of ACE2
Beyond Covid-19, the ACE2 pathway offers a potential route to treat other respiratory diseases, such as novel 2009 influenza (H1N1) and avian influenza (H5N1), possibly by developing recombinant ACE2 for use along with an AT1R inhibitor or ACE inhibitor. Cardiovascular diseases are another area where ACE2 is of growing interest, and novel targets like ACE2 could help find more effective ways to target the RAS hyperactivity that plays such an important role in conditions like hypertension. ACE2 is also likely to be an important target in the fight against Type 2 diabetes, for example, by using ACE2-mediated pathways to negate the effects of overactive Ang II in the diabetic kidney.
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