Com uma base de conhecimento que só aumenta e tecnologias que avançam com rapidez, as mudanças no setor de descoberta de medicamentos são velozes. Os desafios de ontem se tornam as oportunidades de hoje, que por sua vez se tornam triviais no mundo de amanhã.
Conversamos com Ben R. Taft, Ph.D. que atuava como diretor sênior de química medicinal na Via Nova Therapeutics, para discutir desafios e oportunidades nos estudos de relação estrutura-atividade (SAR).
CAS: Qual foi a maior mudança que você viu nos estudos da SAR desde que começou nesse campo?
Mudanças no mundo dos dados. O movimento em direção à digitalização no setor definitivamente gerou grande impacto. Em paralelo, também houve uma explosão de dados científicos e ferramentas para visualizar e interpretar dados. Com a digitalização tornando os dados mais acessíveis, temos visto o desenvolvimento de ferramentas para conectar todos esses dados, vinculando-os e associando-os a outros dados, permitindo que as equipes trabalhem com muito mais eficiência. Com essas ferramentas, podemos identificar tendências nos dados e fazer novas observações que antes não eram possíveis.
Além de tudo isso, tem o crescimento e desenvolvimento do aprendizado de máquina (ML) e da inteligência artificial (IA). Quando reunimos todas essas peças, descobrimos que há muitas coisas interessantes acontecendo no mundo dos dados.
CAS: Como a IA e o ML estão afetando a descoberta de medicamentos e SAR?
Acredito que esse campo está apenas começando, mas já estamos vendo impactos nas previsões de estrutura e otimização. Não sou especialista nessa área, mas entendo que, mesmo em um nível muito simples, o ML causa um impacto gigante em grandes conjuntos de dados. É útil para encontrar tendências e insights em conjuntos de dados muito grandes e complexos para serem classificados por humanos, mas que o ML pode analisar de forma muito rápida e eficiente. Por exemplo, se você tiver o tipo certo de dados suficientes, poderá criar modelos para ajudar a projetar novas estruturas, prevendo coisas como solubilidade, bioatividade em uma enzima e assim por diante.
Um bom exemplo em que o conjunto de dados é muito grande para análise humana é o uso de bibliotecas codificadas por DNA para triagem de bioatividade. Basicamente geram bilhões de pontos de dados utilizando a triagem de biblioteca codificada por DNA e depois usam os próprios algoritmos de ML personalizados para classificar esses dados e prever as melhores estruturas para sintetizar e testar novamente.
Mas como meus colegas que trabalham nessa área sempre me lembram, a qualidade do resultado de qualquer projeto de ML ou IA depende da qualidade dos dados inseridos no projeto. A qualidade do modelo e a capacidade de fazer previsões que funcionem no mundo real são muito limitadas pelo tamanho do conjunto de dados, bem como pelo alcance e pela diversidade deles.
CAS: O uso de IA e ML tem benefícios além de acelerar o seu trabalho?
Acho que está nos ajudando a identificar novas estruturas que não preveríamos de outra forma e a garantir que não estamos negligenciando nada, além de aumentar a eficiência. Veja da seguinte forma. Em um projeto típico, você sintetizará de 200 a 2 mil novos análogos de um medicamento tentando ajustar todas as diversas propriedades físicas, químicas e biológicas antes de indicar um candidato a medicamento desse conjunto de compostos. Cada um desses compostos tem de dez a cinquenta conjuntos de dados associados a ele; são muitos dados.
Embora existam ferramentas excelentes para visualizar os dados que nos permitem procurar tendências, limites e picos de atividade, ainda há o erro humano e a possibilidade de deixar alguma coisa de fora. Mas com a IA e o ML os modelos sugerem compostos a ser priorizados com base em certas tendências ou observações e atuam como um backup para o cientista. Eles nos entregam dados adicionais para podermos tomar decisões melhores com mais eficiência.
Mas em última análise você ainda precisa sintetizar novos compostos e obter dados reais para tomar decisões definitivas.
Acho que as pessoas esperam que, em vez de fazer de 200 a 2 mil novos compostos para encontrar um candidato a medicamento, só precisaríamos fazer de 20 a 30 compostos de todos os projetos possíveis. Infelizmente, acho que ainda não estamos nem próximos disso.
CAS: Qual é o papel da IA e do ML para o químico que descobre medicamentos atualmente?
Eu os vejo como um recurso adicional na caixa de ferramentas disponíveis dos cientistas de descoberta de medicamentos. No fim das contas, o que fazemos é muito complexo e cheio de nuances, e são tantas as incertezas para traduzir um medicamento dos estudos in vitro para humanos que não acho que a IA vá tirar empregos de químicos tão cedo! Temos que fazer todos esses estudos de segurança e toxicologia, trabalhando com diversas espécies de animais pré-clínicos, antes de pensarmos em colocar um composto em um ser humano, porque não importa quantos dados, softwares e tecnologias tenhamos hoje, esses estudos ainda são o melhor indicador de quais serão os resultados de segurança em um ser humano.
As ferramentas de IA e ML que temos hoje apoiam o trabalho dos cientistas de descoberta de medicamentos e nos apresentam insights adicionais.
CAS: O que você considera o maior gargalo na descoberta de medicamentos de pequenas moléculas?
Há gargalos em todos os lugares que você olhar! Um grande é a síntese de novos compostos. Durante a otimização do composto candidato, você precisa sintetizar centenas ou até milhares de novos análogos para cada estrutura. Como cada análogo leva várias semanas para ser sintetizado, estamos falando de um grande gasto de tempo e dinheiro, especialmente quando consideramos todo o tempo que os cientistas passam coordenando todos esses esforços.
Em seguida, depois de obter os análogos, você precisa executá-los em um conjunto de dezenas de ensaios, coletar os dados e começar a etapa de análise do ciclo de que acabamos de falar.
CAS: Você vê alguma solução boa para esse gargalo?
Uma tecnologia que eu espero ansiosamente são as plataformas de química em microescala. As plataformas de química em microescala permitem a síntese e purificação rápidas de dezenas a centenas de novas moléculas de fármacos em formato de placa em paralelo, utilizando robótica e software de ponta. Essas plataformas são empolgantes porque, em teoria, permitem que o ciclo de projetar, sintetizar, testar, analisar e voltar ao projeto seja muito mais rápido do que os métodos convencionais, e geram mais dados com maior rapidez. A expectativa é que você consiga identificar os melhores análogos de medicamentos mais rapidamente e tomar decisões mais depressa.
O que eu gosto nessas plataformas é que elas geram dados reais, não os dados calculados ou previstos que as plataformas de ML e IA geram. Elas não ajudam a priorizar os análogos a serem estudados, mas elas realizam o experimento para você poder tomar decisões sólidas agora.
Essa discussão sobre dados previstos e dados empíricos levanta um ponto importante que gostaria de abordar sobre tecnologia. O que ficou muito claro para mim ao longo do tempo na indústria e, de modo geral, por ser um cientista, é que passamos muito tempo falando sobre diferentes tecnologias e estratégias. Individualmente, essas diversas tecnologias são, muitas vezes, ferramentas realmente excelentes, mas nunca vi uma situação em que uma tecnologia ou estratégia se aplique a todos os projetos.
Para ser um grande cientista de descoberta de medicamentos, você deve ser bem versado em todas as diferentes tecnologias, ferramentas e estratégias e avaliar o quanto cada uma se adequa para cada projeto. Sempre haverá ressalvas ou diferenças entre projetos individuais de pesquisa de medicamentos que tornam uma situação diferente da outra.
Por exemplo, a IA não vai ajudar em todos os projetos. São tantas as coisas diferentes que precisamos avaliar: o alvo, o perfil do medicamento, a doença, a população de pacientes, como o medicamento é administrado, onde o medicamento é administrado, entre outros. Todos esses fatores diferentes afetam cada projeto, tornando-o único e diferente. Nenhuma ferramenta sozinha, como a IA, poderá ser a solução certa para todos os projetos, sempre.
CAS: Por que desenvolver terapêuticas de pequenas moléculas quando temos tantas outras opções disponíveis?
Essa é uma ótima pergunta e demonstra o que eu estava dizendo: você precisa da tecnologia certa para cada tarefa e não existe uma solução única para todos os problemas! Há certas coisas para as quais os anticorpos são ótimos, certo? Eles têm uma meia-vida super longa no plasma, então você pode dosar uma vez por mês, e eles têm uma capacidade de ligação ao alvo extraordinariamente eficiente. Mas, pelo lado da limitação, eles são muito caros de fabricar, difíceis de estabilizar, difíceis de distribuir e precisam ser injetados, o que não é a via ideal de administração. Por fim, e talvez o mais importante, cientificamente quase não atravessam as membranas celulares, a menos que sejam projetados ou manipulados de maneira específica. Portanto você não pode atingir alvos biológicos intracelulares ou intramembrana, a menos que se estendam além da membrana celular ou do tecido.
Esse é provavelmente o maior fator que diferencia as moléculas pequenas e os produtos biológicos em geral: com moléculas pequenas, podemos otimizar as propriedades para entrar em qualquer tipo de tecido que desejar, em qualquer parte do compartimento celular que desejar. Além disso, paralelamente, podemos otimizar as propriedades de ADME ou DMPK para o medicamento poder ser administrado em um comprimido ou cápsula oral, que provou ser a forma preferida dos pacientes para tomar medicamentos.
Moléculas pequenas também são geralmente mais baratas para fabricar e têm propriedades melhores de armazenamento, estabilidade e distribuição.
Mas, reforçando, haverá cenários em que seu programa de pesquisa de medicamentos é perfeitamente adequado para uma modalidade terapêutica biológica ou qualquer uma das novas modalidades terapêuticas, como terapias celulares, radioligantes, CRISPR e assim por diante.
Há todos os tipos de novidades empolgantes sendo desenvolvidas e entrando no mercado agora, mas nenhuma dessas tecnologias se aplicará a todos os projetos de descoberta de medicamentos.
CAS: Você pode falar sobre sua missão na Via Nova Therapeutics?
Claro! Queremos causar impacto em importantes doenças virais que as grandes empresas farmacêuticas estão ignorando. A Via Nova foi um spin-off da Novartis feito por Don Ganem e Kelly Wong. Queríamos não apenas continuar trabalhando nos programas que já havíamos iniciado, como também mergulhar em novas áreas de pesquisa, com foco em doenças virais que as grandes empresas farmacêuticas não têm recursos adequados.
As grandes empresas farmacêuticas normalmente não colocam muito esforço em doenças virais, a menos que sejam crônicas, como a hepatite e o HIV. Mas há muitas necessidades não atendidas além dessas. A COVID foi um grande lembrete disso. Na Via Nova, trabalhamos com doenças virais agudas e subagudas, muitas delas sem tratamento, como o poliomavírus BK.
CAS: Se o senhor tivesse uma varinha mágica para mudar algo no processo de descoberta de medicamentos, o que o senhor mudaria?
Acho que, na verdade, são dois os maiores problemas do nosso setor. Primeiro, o público em geral não entende realmente como os medicamentos são descobertos e quanto tempo, hora, esforço e dinheiro são necessários para desenvolver novos medicamentos. Melhor transparência e educação sobre o setor biofarmacêutico beneficiariam a todos.
Em segundo lugar, acho que nosso paradigma sobre como a pesquisa de descoberta e desenvolvimento de fármacos é financiada é um tanto limitado, porque tudo é essencialmente financiado com fundos privados. O dinheiro vem do mundo dos investimentos ou do mundo financeiro e os controladores são todos capitalistas. Os projetos que recebem mais apoio não são necessariamente os mais importantes para os pacientes, mas os que estão determinados a ter o maior potencial de geração de lucro. Essas decisões são todas reduzidas no nível científico, onde um cientista pode ter uma ideia brilhante para um novo medicamento que curaria completamente uma doença para a qual não há medicação disponível atualmente. Mas se houver um número limitado desses pacientes em todo o mundo, essa não é uma estratégia de negócios viável e esse projeto provavelmente não receberá apoio.
Acho que toda essa questão de como a pesquisa médica e a pesquisa de descoberta de medicamentos são priorizadas e financiadas terá, a longo prazo, algumas consequências negativas sobre quais doenças são priorizadas e o preço dos medicamentos. A conscientização e educação mais gerais sobre como nossa indústria é financiada e como é difícil conseguir financiamento podem levar a um grupo mais amplo de pessoas pensando em como resolver esse problema e gerar novas ideias e novos modelos de como financiar pesquisas, seja por fontes governamentais ou sociais.
Afinal, entrei no setor de descoberta de medicamentos para fazer medicamentos que possam tratar ou até mesmo curar doenças. É importante que fabriquemos medicamentos de que os pacientes precisem, não apenas os que vão gerar mais lucro.
Ben trabalha como químico medicinal desde 2011. Depois de concluir seu pós-doutorado, ingressou na Novartis, onde conduziu pesquisas na fase de descoberta para indicações oncológicas. Enquanto estava na Novartis, fez a transição para a descoberta de medicamentos para doenças infecciosas. Em seguida, foi para a Via Nova Therapeutics, uma spin-out antiviral da Novartis fundada por Don Ganem e Kelly Wong, quando a Novartis saiu da área de doenças infecciosas.
Ben Taft trabalha como químico medicinal desde 2011. Depois de concluir seu pós-doutorado, ingressou na Novartis, onde conduziu pesquisas na fase de descoberta para indicações oncológicas. Enquanto estava na Novartis, fez a transição para a descoberta de medicamentos para doenças infecciosas. Em seguida, foi para a Via Nova Therapeutics, uma spin-out antiviral da Novartis fundada por Don Ganem e Kelly Wong, quando a Novartis saiu da área de doenças infecciosas.