AI/ML 对结构-活性关系研究有什么好处？

我认为这一领域才刚刚起步，但我们已经看到该技术对结构预测和优化的影响。 我并不是该领域的专家，但我的理解是：当拥有大型数据集时，机器学习能够在非常简单的层面产生最大的影响。该技术有助于在数据集中查找多种趋势和见解，这类数据往往过于庞杂，难以进行人工整理，但机器学习却能够非常快速高效地分析数据。例如，如果拥有足够的正确数据类型，我们便可以建立模型，通过预测溶解度、酶的生物活性等来帮助设计新的结构。

因数据集过大而无法进行人工分析的典型示例是使用 DNA 编码库来筛选生物活性。其本质上是使用 DNA 编码库筛选生成数十亿个数据点，然后根据自定义的机器学习算法对数据进行整理，并预测最佳结构以进行合成和重新测试。

但是，从事这一领域工作的同事总是提醒我，任何机器学习或人工智能项目的成果都取决于该项目所输入的数据。模型的质量及其现实预测能力在很大程度上受限于数据集的大小以及数据的范围和多样性。

我认为这有助于我们识别出原本无法预测的新结构，并确保我们在提高效率的同时不会忽视某些内容。不妨设想一下。在某个典型项目中，你需要合成 200 到 2000 个新的药物类似物，尝试微调所有不同的物理、化学和生物特性，然后从化合物组合中提名一项候选药物。其中每种化合物都有 10 到 50 条相关数据——数据量非常大。

尽管有出色工具可以将数据可视化，以便我们可以寻找趋势、阈值和活性悬崖，但仍存在人为错误和遗漏某些信息的可能性。但通过人工智能和机器学习技术，模型可根据某些特定趋势或观察结果来建议化合物的优先顺序，并充当科学家的后盾。它们为我们提供额外数据，从而帮助我们更高效地做出更出色的决策。

然而，最后您仍需合成新的化合物，并获得真实的数据以做出最终决定。

我认为人们所希望的是，我们无需制造 200 到 2000 种新化合物来寻找候选药物，只需要根据所有潜在设计制造出 20 到 30 种化合物即可。很遗憾，目前我们尚未达到这一目标。

对于药物发现科学家而言，我认为这些技术是其整体工具箱中的额外工具。归根结底，我们所做的事情极为复杂精妙，而且将药物从体外研究转化到人体层面存在诸多不确定性，因此我不认为人工智能技术会在短期内取代化学家的工作！在考虑将某种化合物用于人体之前，我们必须先开展所有相关的安全性和毒理学研究，实施不同种类的临床前动物试验，因为无论我们如今有多少数据、软件和技术，此类研究仍然是对人类安全性结果的最佳预测。

我们如今所拥有的人工智能和机器学习工具可支持药物发现科学家所做的工作，并为我们提供更多见解。

瓶颈无处不在！其中一个大瓶颈是新化合物的合成。在先导化合物的优化过程中，我们需要为每个结构合成数百甚至数千个新的类似物。每个类似物都需要长达数周的时间进行合成，为此我们需要投入大量的时间和金钱，尤其是考虑到科学家们还需要花时间来协调所有这些工作。

得到类似物后，你需要让它们经过一系列分析、收集数据，然后开始上述循环的分析部分。

我期待的一项技术是微型化学平台。微型化学平台利用最先进的机器人技术和软件，同时可以快速合成和纯化数十到数百种板块形式的新型药物分子。这类平台令人振奋，因为从理论上讲，它们使设计、合成、测试、分析和返回设计的周期比传统方法快得多，并且能够更快生成更多数据。希望大家能更快识别出最佳药物类似物，更快做出决策。

我喜欢这类平台，原因是它们能够生成真实数据，而不是机器学习和人工智能平台所生成的计算或预测数据。它们并不是帮助优先考虑要研究的类似物，而是协助完成实验，以便立即做出可靠决策。

关于预测数据和实验数据的讨论，其中引出了我对技术的一个重要观点。作为普通意义上的科学家，在从事这一行业的过程中，我越来越清楚：大家花了很多时间来讨论不同的技术和策略。单独来看，尽管这些不同的技术通常都是非常好用的工具，但我从未见过一项技术或策略适用于每个项目的情况。

要成为真正伟大的药物发现科学家，你必须精通所有不同的技术、工具和策略，并评估它们对每个项目的适用性。个别药物研究项目之间总是存在一些限制条件或差异，这就使得各种情况之间有所不同。

例如，人工智能无法帮助每个项目。你需要评估很多不同的事项，如标靶、药品概况、疾病、患者群体、给药方式或给药部位——所有这些不同的因素都会对每个项目产生影响，使其具有独特性和差异性。像人工智能这样的单一工具无法始终适用于每个项目。

问得好，这也符合我刚才所说的观点——人们需要合适的技术来完成所做工作，没有适用于所有问题的通用型解决方案！抗体在应对某些特定情况时非常有效，不是吗？抗体在血浆中的半衰期非常长，因此可以一个月给药一次，而且它们还有非常高效的靶向结合能力。但在局限性方面，抗体的制造成本非常高昂，很难稳定生产，在分布方面颇具挑战性且必须进行注射，而这并非理想的给药途径。最后也是最重要的一点，从科学角度来看，大多数抗体都不能穿透细胞膜，除非经过独特设计或工程改造。因此，你无法针对任何细胞内或膜内的生物靶标，除非延伸到细胞膜或组织之外。

这可能是小分子和一般生物制剂之间最大的区别因素——对于小分子，你可以优化其特性以进入任何所需的组织类型，作用于细胞区室的任何部分。此外，你同时还可以优化 ADME 或 DMPK 的特性，以便采用口服片剂或胶囊的形式进行给药，事实证明，这是患者最喜欢的给药方式。

小分子通常制造成本更低，并具有更好的存储能力、稳定性和分布特性。

但再次强调，在某些情况下，药物研究项目可能会非常适合生物疗法或任何其他新的治疗方式，比如细胞疗法、放射性配体或 CRISPR 等。

现在，有各种各样令人振奋的新技术正在进入市场并处于研发环节，但没有任何一种技术能够应用于所有药物发现项目。

当然！我们目前致力于对大型制药公司忽视的重要病毒性疾病产生影响。Via Nova 是从诺华公司 (Novartis) 独立出来的一家公司，由 Don Ganem 和 Kelly Wong 共同创办。我们不仅希望继续现已开始的项目，同时还立志深入新的研究领域，专注于大型制药公司未投入足够资源的病毒性疾病。

大型制药公司通常不会对病毒性疾病投入太多精力，除非是慢性疾病，比如肝炎和艾滋病 (HIV)。但除此之外，还有很多需求仍未得到满足。冠状病毒 (COVID) 便是一个很好的提醒。在 Via Nova，我们致力于研究急性和亚急性病毒性疾病，其中许多疾病没有任何治疗方法，例如 BK 多瘤病毒。

我认为本行业最大的难题实际上有两个方面。首先，普通公众并不真正了解药物是如何被发现的，也不清楚研发新药需要投入多少时间、精力和金钱。提高生物制药行业的透明度和教育程度将使每个人都能受益。

其次，我们对药物发现和开发研究的资金获取模式有些局限，这类模式基本上都采用私人资助的形式。这些资金往往来自投资业或金融业，驱动因素都属于资本主义范畴。获得最多支持的项目不一定是对患者最重要的项目，而是经确定为最有赚钱潜力的项目。这类决定都会向下渗透到科学层面，科学家可能会想到某个绝妙想法来研发某种新药，可以完全治愈一种目前无药可医的疾病。但如果全世界这类患者的数量有限，那么这一商业策略则不具备可行性，而该项目也不太可能得到支持。

从长远来看，关于医学研究和药物发现研究的优先级和资金投入，这一整套问题将对得到优先处理的疾病以及药物价格产生一定的负面影响。针对本行业的资金获取方式及其挑战性开展更普遍的认识和教育活动，可以促使更多人思考如何解决这一问题，并围绕如何通过政府或社会来源资助研究产生新的思路和模式。

最终，我投身于药物发现工作，立志制造能够治疗甚至治愈疾病的药物。我们应该确保生产患者需要的药品，而不仅仅是能产生最大利润的药物。

Ben 自 2011 年以来一直担任药物化学家。博士后毕业后，他加入诺华公司，从事肿瘤适应症的发现阶段研究。在诺华公司工作期间，他转入传染病药物发现领域。诺华退出传染病领域后，他加入了由 Don Ganem 和 Kelly Wong 创办的诺华抗病毒药衍生公司 Via Nova Therapeutics。