Recientemente, la Organización Mundial de la Salud (OMS) clasificó una nueva variante de preocupación del SARS-CoV-2. La nueva variante, denominada ómicron (B.11.539), fue identificada por primera vez por una sólida red de secuenciación genética en Sudáfrica y notificada a la OMS. Esta variante única es la que presenta más mutaciones hasta la fecha, con más de 50 identificadas, de las cuales más de 30 se encuentran en la proteína de la espícula.
¿Por qué es tan preocupante la variante ómicron?
Un estudio preliminar de la variante ómicron indica que ha evolucionado significativamente respecto a la versión original del virus identificada por primera vez en China en 2019, lo que significa que existe una mayor probabilidad de que pueda reinfectar a quienes ya han pasado la COVID-19 o evadir la inmunidad generada por la actual primera generación de vacunas. Una variante de este tipo podría retrasar drásticamente la recuperación global de la pandemia, provocando un impacto social y económico asombroso.
Su estructura es la razón principal por la que la variante ómicron genera una mayor preocupación en cuanto a la evasión inmunitaria y la transmisibilidad, incluso entre personas vacunadas. Sus múltiples mutaciones en el dominio de unión al receptor (RBD) y en el dominio N-terminal (NTD) están asociadas a la resistencia a los anticuerpos neutralizantes, y se espera que las mutaciones de escisión de la proteasa faciliten la entrada en las células o aumenten la transmisión. De hecho, varios estudios han demostrado que estas mutaciones afectan a la capacidad del sistema inmunitario para neutralizar el virus SARS-CoV-2 mutado y pueden incluso reducir la neutralización inmunitaria diez veces.
La nueva variante se detectó originalmente en Sudáfrica y actualmente se han identificado casos en Australia, Europa, Canadá, Asia y recientemente en Estados Unidos. Sin embargo, muchos expertos creen, basándose en la experiencia previa con la propagación de la variante delta, que ómicron ya ha viajado por gran parte del mundo. Aunque existen fármacos de moléculas pequeñas, como el nafamostat o el mesilato de camostat, que se dirigen a proteínas no espiculares del SARS-CoV-2 y probablemente seguirán siendo eficaces contra ómicron, el desarrollo de una vacuna sostenible para las variantes actuales y futuras es crucial para poner fin a esta pandemia.
El papel de la proteína de la espícula
En resumen, la proteína de la espícula (S) del virus SARS-CoV-2, como se muestra en la siguiente figura, es el antígeno clave al que se dirige la primera generación de vacunas contra la COVID-19, ya que permite al virus SARS-CoV-2 entrar en las células humanas. Las actuales vacunas de ARNm neutralizan la proteína S codificándola como antígeno.
La rápida evolución del virus SARS-CoV-2 obliga a los investigadores a evaluar si la proteína S por sí sola es un antígeno adecuado para el diseño de vacunas. Con una cartera inicial de vacunas y terapias ya desplegadas para frenar la pandemia, los científicos deben considerar ahora todo lo aprendido en los últimos dos años sobre nuestra respuesta inmunitaria al virus SARS-CoV-2, qué respuestas se correlacionan con la inmunidad protectora y qué relevancia tienen estos estudios para la construcción de vacunas de segunda generación que potencialmente necesiten ampliar o alejarse de la diana de la proteína S, en constante mutación.
El camino para lograr una inmunidad sostenida
Muchos factores determinan cómo los seres humanos desarrollan una "inmunidad protectora", especialmente frente a un virus en evolución y mutación, como el SARS-CoV-2. Idealmente, nos gustaría lograr una respuesta inmunitaria capaz de reconocer y desactivar elementos como virus y bacterias invasoras. La inmunidad protectora incluye tanto la inmunidad humoral como la celular. Las respuestas inmunitarias al SARS-CoV-2 reportadas en algunos estudios publicados recientemente se muestran en la siguiente tabla. Las respuestas de anticuerpos y células T a las proteínas de la COVID-19 en personas que sobrevivieron a la infección parecen amplias, pero no completas. Estas respuestas se dirigen principalmente a las proteínas estructurales del virus (S, nucleoproteína, proteína de membrana). Es probable que un subconjunto de estas respuestas sea responsable de la inmunidad protectora.
*Incluye anticuerpos neutralizantes contra la proteína S
El antígeno de la proteína S cubre la superficie del virus, lo que facilita su detección por parte del sistema inmunitario y lo convierte en un objetivo ideal para la inmunidad protectora. Sin embargo, algunas respuestas inmunitarias humorales y celulares mostradas en la tabla anterior se dirigen a antígenos del SARS-CoV-2 distintos a la proteína de la espícula. Estas observaciones, junto con la aparición de variantes virales e infecciones posvacunación, sugieren que una vacuna centrada en respuestas inmunitarias contra un único antígeno (es decir, la proteína S) puede no proporcionar la amplia inmunidad necesaria para una vacuna eficaz. Estos tipos de anticuerpos neutralizantes suelen ser una parte necesaria de las respuestas inmunitarias protectoras, pero no son suficientes para establecer una inmunidad duradera. Es necesario seguir estudiando si las respuestas humorales y celulares contra otros antígenos del SARS-CoV-2 proporcionan una inmunidad ampliamente protectora.
¿Qué lecciones podemos aprender sobre cómo lograr una inmunidad sostenida a partir de las vacunas contra la gripe?
Aunque no comprendemos del todo la inmunidad protectora en la infección por SARS-CoV-2, estudios recientes sobre la vacuna contra el virus de la gripe (IAV) ofrecen algunas perspectivas útiles. La inmunización con la proteína de matriz (M2e) o la nucleoproteína (NP) del IAV produce inmunidad protectora. Los investigadores de vacunas contra la COVID-19 podrían intentar dirigirse tanto a la proteína S del SARS-CoV-2, altamente variable, como a una proteína única y conservada del SARS-CoV-2, como la ORF8. Aunque la proteína ORF8 no está caracterizada actualmente, podría ser una nueva diana antigénica conservada para las vacunas de segunda generación contra el SARS-CoV-2.
Un número reducido de vacunas clínicas y preclínicas actuales utiliza virus inactivados (VI) o virus vivos atenuados (VVA), los cuales deberían presentar una amplia variedad de antígenos al sistema inmunitario. Un número aún menor de vacunas multiepitopo/multiantígeno se encuentra en fase de desarrollo y carecemos de datos clínicos al respecto. Aunque los resultados preliminares sugieren que se podrían alcanzar niveles aceptables de protección, las causas de la reducción de anticuerpos neutralizantes no están claras y se requiere más investigación para comprender mejor la inmunidad protectora.
Un virus en constante evolución requiere nuevos tratamientos
Las vacunas actuales contra el SARS-CoV-2 que se centran exclusivamente en la proteína S constituyen un paso inicial importante para el desarrollo de terapias antivirales y vacunas de nueva generación. La rapidez y eficacia con las que se crearon no tienen precedentes. Incluso con nuevas variantes como Delta, los datos demuestran que las vacunas han reducido drásticamente las hospitalizaciones y las muertes. Sin embargo, a medida que el virus sigue mutando y evolucionando, centrarse únicamente en la proteína S podría no ser suficiente para lograr una inmunidad protectora. Prevemos un enfoque más integral que incluya varios tipos de vacunas combinadas con terapias antivirales que actúen sobre una gama más amplia de antígenos para detener realmente la propagación viral.
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