打击假药的新技术

假药非法贸易是一项利润丰厚且广泛存在的业务，对发展中国家造成了严重影响。据美国食品药品监督管理局（FDA）统计，高达30%的亚洲、拉丁美洲和撒哈拉以南非洲地区的药品属于假药或劣药。

然而，这一问题不仅影响中低收入国家。随着在线药店的兴起——据估计已近4万家——假药在发达国家也变得越来越普遍。

假药带来的风险不胜枚举——除了药物无法治疗既定疾病的显而易见风险外，危险成分、剂量不当或药物相互作用还可能导致严重反应甚至死亡。假药还会削弱公众对医疗系统的信任，从而引发重大的健康问题（见图1）。在虚假信息泛滥的时代，为患者提供安全有效的治疗至关重要，这其中就包括打击假药和有害医疗产品。

幸运的是，研究人员在开发打击假药的技术方面正取得进展。从保护药品的包装到药丸本身的表面和结构，多种策略正在被探索以验证药品的合法性。有些方法肉眼可见，另一些则利用先进技术对药品或包装进行扫描和验证。所有这些都可能为打击假药提供重要的突破。

哪些药物最常被伪造？

全球范围内不同治疗类别的药物均存在被伪造的情况，但近期研究指出，造假者正从脱发或勃起功能障碍等非致命性疾病药物，转向针对危及生命疾病的治疗药物。例如，万艾可（Viagra）和希爱力（Cialis）等药物常被伪造；但目前，欺诈性的抗抑郁药和中枢神经系统药物也在增加。2023年，药品安全研究所（Pharmaceutical Security Institute）报告了五大主要被伪造的治疗类别（图2）：

抗感染药物类别包括抗菌药、抗病毒药、抗真菌药和抗疟疾药。该类别的假药不仅会伤害艾滋病或疟疾患者，还可能因剂量不足导致抗生素耐药性等其他风险。

打击假药的技术进步

为应对这一日益严峻的威胁，制药公司和监管机构正转向采用先进技术来验证药物真伪并震慑造假者。其中一种方法是采用先进的包装标签技术，例如区块链、射频识别（RFID）、全息图、二维码和二维条码。

目前已有数项先进标签技术申请了专利，例如一种在包装上添加隐藏式安全特征的工艺，可通过激光笔显现（US20150183257A1），以及 Nuceria Adesivi S.r.l. 公司为药品标签可追溯代码的不可磨灭印刷申请的专利（EP3130474 A2 [2017]）。Authentix, Inc. 和 Alp Vision 等公司也在致力于开发多种形式的加密印刷、全息图和包装识别技术。

然而，如果药品在供应链的任何环节被重新包装，包装标签可能会失效。因此，业界也在探索“药品直接标签”技术，以防止假药流入患者手中。以下是五种旨在打击假药的新兴技术：

• DNA 标记技术 将独特的 DNA 标记物 整合到药物配方中。这种方法难以复制且易于验证，因此在防伪方面非常有效。然而，该技术也存在一些缺点，例如需要昂贵的专业设备。南加州大学曾为此类技术申请过专利，利用 RFID 和 DNA 标记验证系统及方法来防止假冒、灰色市场和黑市的药品、医疗产品及其他产品（US7710269 B2 [2010]）。Applied DNA Sciences, Inc. 公司也为类似的操作提供分子标记和 DNA 标记物。‍
• 盲水印技术 将 二进制数字（位） 嵌入到熔融沉积成型（FDM）3D 打印药片的表面。该工艺的优势在于它不会影响药物的外观、重量或活性药物成分（API）含量，也不会增加药片的打印时间。此外，仅需一台电脑、一台 FDM 3D 打印机和一个纸张扫描仪即可进行检测。不过，该工艺仅适用于平整的药片，且仅限于特定聚合物材料。
• ‍CandyCodes 是一种 可食用识别码，对每颗药丸、药片或胶囊而言都是独一无二的。这些识别码正如其名——它们是糖珠，即装饰甜点时使用的那种微小糖球。在制造过程中将这些糖珠随机撒在合法药物上，其图案即可被拍摄并存储在数据库中。患者只需通过手机摄像头上传照片至制造商的数据库，即可验证药物的真伪。由于造假者几乎不可能随机复制出相同的糖珠图案，这是一种简单、可扩展且成本相对较低的药品供应保护方法。实施该技术的主要障碍在于建立并维护一个全球性的识别码数据库，并确保其免受黑客攻击和数据泄露。McNeill-PPC, Inc. 公司在早前的一项专利申请（
  
  US20060088585 A1 [2006]）中探索了类似的方法，利用微浮雕表面，这表明如果能解决数据管理问题，对单剂量药物进行物理表面改性可能是一种可行的技术。(US20060088585 A1 [2006]) 使用微浮雕表面，这表明如果能解决数据管理问题，对单剂量药物进行物理表面改性可能是一种可行的技术。

• 可食用物理不可克隆函数（ePUFs） 同样利用了药物表面的改性。在这种方法中，电喷雾沉积利用强电场将液体悬浮液雾化喷涂到药片表面。对于 ePUF 验证，研究人员采用了基于开源 SIFT 模式匹配算法的机器视觉方法。普渡研究基金会（Purdue Research Foundation）也在近期的一项专利（WO2021076217 A1 [2021]）中探索了这一工艺。
  
  这些表面沉积物的优势在于其极高的安全性，因为它们无法被篡改或移除。患者可以用肉眼观察，并通过简单的手机拍照即可验证药物是否为假冒产品。其主要缺点是需要自动化制造工艺来实现更高的产量，而且与 CandyCodes 一样，任何制造商的数据库都需要进行管理和安全维护。‍
• 肽纳米点隐藏成像技术 将这些纳米颗粒嵌入聚合物薄膜中。通过使用聚焦光源对纳米点进行选择性光漂白，可以在薄膜内创建隐藏的图像或图案。这种方法有几个优点。首先，图案保持稳定，使该技术适用于信息的长期存储。此外，肽纳米点具有生物相容性。然而，该方法也存在一些局限性，即聚合物薄膜最终会随时间降解。纳米点有限的色彩范围可能会限制所创建图像的复杂性，从而限制了该方法的有效性。读取隐藏图像还需要专门的设备，这些设备需要进一步规模化并降低获取难度。

面临的风险

随着假药威胁的加剧，实施这些及其他新兴技术显得愈发重要。随着在线药店和邮购药店的发展，假药销售日益增多，有时从这些药店购买的药物中，假药比例高达 50%。这些通常在监管松懈地区运营的“药丸工厂”大多是非法的。

目前，全球假药贸易的价值估计每年超过 40 亿美元。据非营利组织药品安全研究所（Pharmaceutical Security Institute）统计，2023 年全球 142 个国家共报告了 6,987 起假药事件，较 2022 年增长了 4%（见图 3）。只要销售假药存在经济利益，且互联网提供了销售渠道，这些公共卫生威胁就将持续存在，因此研究人员和制药公司必须采取创新手段来打击造假者。

‍ 多管齐下的防伪策略

假药问题复杂、地理分布广泛且不断演变。为应对这一威胁，全球社会需要多种技术手段，以及强有力的监管措施和合作伙伴关系。世界卫生组织（WHO）早在 25 年前就首次发布了打击假药的指南，目前世卫组织、美国及其他国家正持续合作，以完善相关法规。

从先进的包装标签到 3D 打印再到纳米技术，各种技术都能在打击假药的斗争中发挥作用。随着研究人员利用人工智能、机器学习和纳米技术等手段，我们有望在遏制日益增长的假药贸易方面取得重大进展。