打击假药的新技术

假药的非法贸易是一项利润丰厚且广泛存在的业务，对发展中国家造成了严重影响。根据美国食品药品监督管理局（FDA）的数据， 高达 30% 的药物在亚洲、拉丁美洲和撒哈拉以南非洲地区属于假药或劣质药品。

然而，这个问题不仅影响中低收入国家。随着在线药店的兴起—— 据估计 数量已接近 40,000 家——假药在发达国家也变得越来越普遍。

假药带来的风险不胜枚举——除了药物无法治疗既定疾病的明显风险外，还可能因危险物质、剂量不当或药物相互作用而导致严重反应甚至死亡。假药还会破坏公众对医疗系统的信任，从而引发重大的健康问题（见图 1）。在虚假信息泛滥的时代，为患者提供安全有效的治疗至关重要，这包括打击假药和有害医疗产品。

幸运的是，研究人员在开发遏制造假的技术方面正在取得进展。从保护药物的包装到药丸本身的表面和结构，许多策略正在被探索以验证药物的合法性。有些方法可以用肉眼观察，而另一些则利用先进技术来扫描和验证药物或包装。所有这些都可能在打击假药方面提供重要的突破。

哪些药物最常被伪造？

世界各地被伪造的药物涵盖了不同的治疗类别，但近期研究 指出 ，造假者正从治疗脱发或勃起功能障碍等非致命性疾病的药物，转向治疗危及生命疾病的药物。例如，伟哥（Viagra）和希爱力（Cialis）等药物 常被 伪造；但如今，伪劣抗抑郁药和针对 中枢神经系统 的药物也在增加。2023年，药品安全研究所（Pharmaceutical Security Institute）报告了五个主要的伪造药物治疗类别（图2）：

抗感染药物类别 包括 抗菌药、抗病毒药、抗真菌药和抗疟药。该类别的伪造药物会伤害艾滋病或疟疾患者，并可能因剂量不足导致抗生素 耐药性 ，以及其他风险。

打击伪造药物的技术进步

为应对这一日益严重的威胁，制药公司和监管机构正转向使用先进技术来验证药物真伪并震慑造假者。其中一种方法是先进的包装标签技术，例如区块链、射频识别（RFID）、全息图、二维码和二维条码。

目前已有多项关于先进标签的专利申请，例如一种在包装上添加隐藏安全特征的工艺，可通过激光笔显示（US20150183257A1 ），以及 Nuceria Adesivi S.r.l. 为药品标签可追溯代码的不可磨灭印刷申请的专利（EP3130474 A2 [2017]）。Authentix, Inc. 和 Alp Vision 等公司也在致力于开发多种形式的加密打印、全息图和包装标识符。

然而，如果药品在供应链的任何环节被重新包装，包装标签可能会失效。因此，业界也在探索“药品直接标识”技术，以防止假药流入患者手中。以下是五种旨在打击假药的新兴技术：

• DNA 标记 将独特的 DNA 标记物 整合到药物制剂中。这种方法难以复制且易于验证，因此在防伪方面非常有效。然而，该技术也存在一些缺陷，例如需要昂贵的专业设备。南加州大学曾为此技术申请专利，利用 RFID 和 DNA 示踪剂认证系统及方法，防止医药、医疗及其他产品出现假冒、灰色市场和黑市交易（US7710269 B2 [2010]）。Applied DNA Sciences, Inc. 公司 Applied DNA Sciences, Inc.也为类似的操作提供分子标记和 DNA 标记物。‍
• 盲水印 将 二进制数字（位） 嵌入到熔融沉积成型（FDM）3D 打印药片的表面。该工艺的优势在于，它不会影响药物的外观、重量或活性药物成分（API）含量，也不会增加制备药片所需的打印时间。此外，仅需一台计算机、一台 FDM 3D 打印机和一个纸张扫描仪即可进行检测。不过，该工艺仅适用于平直的药片，且仅能使用特定的聚合物。
• ‍CandyCodes 是 可食用标识符 对于每一粒药丸、药片或胶囊而言，这些标识符都是独一无二的。正如其名，它们实际上就是非帕雷尔糖珠（nonpareils），即常用于装饰甜点的微小糖球。在药品生产过程中，将这些糖珠随机喷涂在正品药物上，随后拍摄其图案并存入数据库。患者只需通过手机摄像头上传照片至制造商的数据库，即可验证药物的真伪。
  
  由于造假者随机复制出相同糖珠图案的几率微乎其微，这是一种简单、可扩展且相对低成本的药品供应保护方法。实施该技术的主要障碍在于建立并维护一个全球性的标识符数据库，并确保其免受黑客攻击和数据泄露。McNeill-PPC, Inc. 公司曾在早期的专利申请中探索过类似的方法 (US20060088585 A1 [2006])，该方法利用微浮雕表面，证明了如果能解决数据管理问题，对单剂量药物进行物理表面改性可能是一种可行的技术。

• 可食用物理不可克隆函数（ePUF） 也利用了药物表面的改性。在这种方法中， 电喷雾沉积 利用强电场将液体悬浮液雾化喷涂在药片表面。对于 ePUF 认证，研究人员采用了机器视觉方法，并结合了开源的 SIFT 模式匹配算法。普渡研究基金会（Purdue Research Foundation）也在近期的一项专利中探索了这一工艺（WO2021076217 A1 [2021]）。
  
  这些表面沉积技术的优势在于极高的安全性，因为它们无法被篡改或移除。患者可以用肉眼观察，并通过简单的手机拍照即可验证药物是否为假冒产品。其主要缺点在于需要自动化生产流程以实现更高的产量，而且与 CandyCodes 一样，任何制造商的数据库都需要进行管理和安全维护。‍
• 利用肽纳米点进行隐藏成像 将 这些纳米颗粒嵌入聚合物薄膜中。通过聚焦光源对纳米点进行选择性光漂白，可以在薄膜内创建隐藏的图像或图案。这种方法具有多项优势：首先，图案保持稳定，使该技术适用于信息的长期存储；其次，肽纳米点具有生物相容性。然而，该方法也存在一些局限性，例如聚合物薄膜会随时间推移而降解。纳米点有限的色彩范围可能会限制所创建图像的复杂性，从而影响该方法的有效性。此外，读取隐藏图像需要专门的设备，这些设备需要进一步扩大规模并提高获取的便利性。

风险所在

随着假药威胁的日益加剧，实施这些及其他新兴技术显得愈发重要。随着在线药店和邮购药店的发展，假药销售量不断增加，有时 高达 50% 的药品购自这些药店。这些药店通常在监管松懈的地区运营，大多属于非法经营。

然而，全球假药贸易的价值估计每年超过 40 亿美元。根据非营利组织药品安全研究所（Pharmaceutical Security Institute）的数据，2023 年全球 142 个国家共报告了 6,987 起假药事件，较 2022 年增长了 4%（见图 3）。只要销售假药的经济动机依然存在，且互联网提供了相应的销售渠道，这些对公共健康的威胁就将持续存在。因此，研究人员和制药公司必须采取创新手段来打击造假者。

‍ 多管齐下的防伪策略

假药问题错综复杂、地域分布广泛且不断演变。为应对这一威胁，全球社区需要多种技术，以及强有力的监管措施和合作伙伴关系。世界卫生组织（WHO）早在 发布 打击假药指南已超过 25 年，目前世卫组织、美国及其他国家正持续合作，不断完善相关法规。

从先进的包装标签到 3D 打印和纳米技术，各类技术都能在打击假药的斗争中发挥作用。随着研究人员利用人工智能、机器学习和纳米技术等手段，我们有望在遏制日益增长的假药贸易方面取得重大进展。