El largo camino hacia el éxito: perfeccionar la próxima generación de vacunas de ARNm

Yingzhu Li, Senior Information Scientist, CAS

La historia de éxito de las vacunas de ARNm

Las vacunas de ARN mensajero (ARNm) han ganado una gran popularidad tras haber cambiado sustancialmente el curso de la pandemia de COVID-19, en la que evitaron millones de muertesSin embargo, no son un descubrimiento nuevo. De hecho, el potencial terapéutico del ARNm tiene su origen en la década de 1980, cuando se propuso que el ARNm se podía usar como fármaco administrándolo en una diana por medio de gotículas lipídicas. Desde entonces, se han diseñado vacunas de ARNm para combatir una amplia selección de patógenos, como el Zika, la rabia, el virus de la influenza y el citomegalovirus.La figura 1 describe el mecanismo de acción de las vacunas de ARNm para generar inmunidad mediada por células y por anticuerpos.

Vacuna de ARNm
Figura 1. Mecanismo de acción de las vacunas de ARNm

A diferencia de las estrategias vacunales convencionales, que introducen directamente en las células proteínas antigénicas que estimulan una respuesta inmunitaria en el anfitrión, las vacunas de ARNm introducen ARNm que codifica el antígeno específico de una enfermedad y aprovechan el mecanismo de síntesis de proteínas de las células del anfitrión para producir los antígenos que provocan la respuesta inmunitaria. La producción en el organismo de estos antígenos ajenos a él prepara al sistema inmunitario para reconocer y memorizar el antígeno vírico con el fin de que esté listo para combatir futuras infecciones causadas por los virus que lo contengan.


Vea este vídeo para descubrir cómo utiliza las células del organismo una vacuna de ARNm para generar inmunidad contra la COVID-19. 

 

Vacunas de ARNm: un camino largo y difícil

El éxito en la aplicación de la tecnología de las vacunas de ARNm para combatir la COVID-19 no habría sido posible sin el trabajo pionero de los bioquímicos, los inmunólogos y los biólogos especializados en el desarrollo. Pero el camino hacia el éxito ha sido largo y difícil, con décadas de callejones sin salida y disputas relacionadas con la tecnología. Inicialmente, los investigadores descubrieron que trabajar con la tecnología de ARNm era complicado por su inestabilidad, un problema que se resolvió en gran medida con el desarrollo de las nanopartículas lipídicas (NPL). La encapsulación de los ARNm en estas pequeñas burbujas protectoras de grasa permite su transporte al punto adecuado de las células sin degradarlos.

Aunque los estudios iniciales de las vacunas de ARNm parecían prometedores, el coste de optimizar e implementar a gran escala las plataformas vacunales fue uno de los factores que más limitaron su uso generalizado. Los primeros intentos de desarrollar y comercializar vacunas de ARNm se abandonaron por las dificultades de fabricación, como ocurrió con una vacuna para la gripe aviar. Muchas de las vacunas candidatas nunca llegaron a la fase de estudio en humanos, y empresas como Shire y Novartis vendieron sus carteras de vacunas de ARNm. Las empresas no le veían potencial económico a esta tecnología. 

Aparición de las vacunas de ARNm para la COVID-19

La pandemia de COVID-19 tuvo un gran impacto en el desarrollo de vacunas. De repente, se desarrollaron con rapidez vacunas de ARNm para tratar el nuevo coronavirus, SARS-CoV-2. Gracias un esfuerzo de investigación coordinado, dos vacunas candidatas de ARNm obtuvieron en poco tiempo la aprobación de emergencia para luchar contra la COVID-19. Estas vacunas tenían varias ventajas con respecto a las vacunas convencionales. Por ejemplo:

  • Ventajas de seguridad, como el hecho de que no se integren en el genoma de la célula anfitriona y la ausencia de interacción con el ADN (lo que elimina el riesgo de mutación en el anfitrión), que no se formen partículas víricas o que la expresión de los antígenos sea temporal (lo que limita su permanencia en el organismo).

Los esfuerzos coordinados de científicos de todo el mundo durante la pandemia de COVID-19 han acelerado el desarrollo de vacunas de ARNm y nos han ayudado a superar las dificultades que lastraron las primeras investigaciones. El conocimiento acumulado durante la pandemia será valioso para el campo de la tecnología vacunal y la búsqueda de diseños futuros de vacunas basadas en el ARN.

El panorama de desarrollo de las vacunas de ARNm

Alentados por el éxito de las vacunas de ARNm para la COVID-19, alrededor de 90 equipos están desarrollando vacunas candidatas de ARNm para una amplia selección de patógenos. Moderna está desarrollando vacunas de ARNm para luchar contra el virus de Epstein-Barr, el citomegalovirus, la gripe estacional y el virus respiratorio sincicial. También se está trabajando en planes para desarrollar vacunas de ARNm para el virus Herpes simplex, la esclerosis múltiple, el cáncer y el virus de la inmunodeficiencia humana. Está previsto que los ensayos clínicos de la primera vacuna para la malaria basada en ARNm comiencen este año, lo que reaviva la esperanza de avanzar en el tratamiento de esta enfermedad tanto tiempo ignorada. Las aplicaciones de esta tecnología son aparentemente ilimitadas.

Una mirada al panorama de desarrollo muestra que los investigadores están explorando diversos formatos de la tecnología de ARNm, incluidos los ARNm modificados, no modificados y autoamplificados. Aunque la formulación con NPL sigue siendo la estrategia más popular para administrar el ARNm en el objetivo, se están explorando también otros vehículos de administración, como las nanoemulsiones catiónicas y los polímeros. Los desarrolladores creen que estas nuevas formulaciones pueden ofrecer ventajas en cuanto a estabilidad, actividad, capacidad inmunógena y valencia. Sin embargo, dado que aproximadamente tres cuartos de las vacunas candidatas de ARNm están en la fase preclínica/exploratoria del desarrollo, tardaremos varios años en ver los resultados de estas nuevas tecnologías en ensayos clínicos. 

Optimización de las vacunas de ARNm para el uso futuro

Aunque el campo de las vacunas de ARNm ha avanzado en los últimos años, aún quedan algunos obstáculos en el proceso de desarrollo, como el suministro de ADN plásmido, la complejidad de los procesos de transcripción y encapsulación in vitro, la variabilidad de los perfiles de impurezas del ARNm y la necesidad de almacenamiento ultrafrío.

Hay otros factores que refuerzan la necesidad de seguir innovando, como el riesgo de que aparezcan variantes de los virus (como ha sucedido con la COVID-19) y la necesidad de administrar dosis elevadas, con las consiguientes reacciones en el punto de inyección en las personas vacunadas contra el SARS-CoV-2. 

Estabilidad

A pesar de ser un atributo importante, se ha investigado muy poco el perfil de estabilidad de los fármacos a base de ARNm, por ejemplo, los complejos de NPL-ARNm y proteína-ARNm. Algunos estudios investigan los efectos del proceso de liofilización en la integridad del ARNm. Otras estrategias incluyen el proceso de secado por pulverización del ARNm y la generación de liosferas (gotículas liofilizadas con ARNm). Esta área de investigación será crucial para la implementación a gran escala de las vacunas de ARNm en el futuro.

Coste

Como ya se ha mencionado, el coste fue una de las principales limitaciones para el avance de las vacunas de ARNm en las primeras etapas y sigue siendo una consideración importante. Actualmente, se necesitan cantidades relativamente altas de ARN para producir una vacuna, lo que no solo cuesta tiempo y dinero, sino que aumenta además el riesgo de posibles efectos secundarios (ampliaremos este aspecto más adelante). Por otra parte, el almacenamiento a la temperatura ultrabaja de -70° C es costoso, ya que requiere congeladores especiales que pueden no estar disponibles en los centros de distribución o vacunación. Los investigadores predicen que las inversiones en infraestructura de fabricación y en materias primas requeridas para las vacunas de ARNm reducirán los costes de estas vacunas en el futuro.

Reducción de la dosis

Una de las formas de hacer frente a los desafíos de bajar la dosis de ARN es usar el ARN autoamplificado. 
Tiene una estructura similar al ARN, pero es mucho más largo y codifica una replicasa que permite amplificar la hebra original del ARN cuando se introduce en la célula. El resultado es un rendimiento proteínico mucho más alto con una dosis mínima de ARN, lo que supone un beneficio adicional en términos de coste y eficiencia. Sin embargo, un posible problema es el tamaño de la molécula y el efecto que esto tiene en la administración.

Las vacunas de ARNm se usan desde hace años, pero su potencial clínico no se había aprovechado hasta la llegada de la pandemia global. En el espacio de unos pocos años, los avances han sido extraordinarios. Las prioridades relacionadas con lo que se necesita para producir una nueva generación de vacunas de ARNm están claras. Siga atento a este espacio para conocer los avances.

Un mundo terapéutico más allá de las vacunas de ARNm

Para descubrir el mundo de los tratamientos derivados del ARN, más allá de las vacunas de ARNm, consulte el informe de CAS Insights “Medicamentos derivados del ARN: un repaso a las tendencias y los avances de la investigación” sobre el uso médico del ARN y descubra cómo pueden ayudar las modificaciones químicas y la nanotecnología a mejorar la administración y la eficacia de los fármacos a base de ARNm.

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