La historia de éxito de las vacunas de ARNm
Las vacunas de ARN mensajero (ARNm) son un concepto familiar para muchos, debido a su papel en la alteración sustancial del curso de la pandemia de COVID-19 y en la prevención de millones de muertes. Sin embargo, no se trata de un descubrimiento novedoso. De hecho, el potencial terapéutico del ARNm se remonta a la década de 1980, cuando se planteó la hipótesis de que el ARNm podría utilizarse como fármaco al ser transportado a un objetivo mediante gotas lipídicas. Desde entonces, las vacunas de ARNm se han diseñado para atacar una amplia gama de patógenos, incluidos el zika, la rabia, la gripe y el citomegalovirus. La Figura 1 a continuación describe el mecanismo de acción de las vacunas de ARNm para inducir la inmunidad mediada por células y anticuerpos.
A diferencia de los enfoques de vacunación convencionales, que introducen directamente proteínas antigénicas para estimular una respuesta inmunitaria en el huésped, las vacunas de ARNm introducen la codificación del ARNm para un antígeno específico de la enfermedad y aprovechan la maquinaria de síntesis de proteínas de las células del huésped para producir antígenos que provocan una respuesta inmunitaria. La producción de estos antígenos extraños dentro del organismo prepara al sistema inmunitario para reconocer y memorizar este antígeno viral, de modo que esté listo para combatir futuras infecciones causadas por un virus con el mismo antígeno.
Vea este vídeo para observar cómo una vacuna de ARNm utiliza las células de nuestro cuerpo para generar inmunidad contra la COVID-19.
Vacuna de ARNm: un camino largo y sinuoso
La aplicación exitosa de la tecnología de vacunas de ARNm para combatir la COVID-19 no habría sido posible sin el trabajo pionero de bioquímicos, inmunólogos y biólogos del desarrollo. Pero el camino hacia el éxito ha sido largo y sinuoso, con décadas de callejones sin salida y disputas sobre la tecnología. Inicialmente, los investigadores encontraron dificultades para trabajar con la tecnología de ARNm debido a su inestabilidad: un desafío que se superó en gran medida con el desarrollo de nanopartículas lipídicas (LNP). Encapsular los ARNm dentro de estas pequeñas burbujas protectoras de grasa permite transportarlos al lugar correcto de las células sin que se degraden.
Aunque los estudios iniciales sobre las vacunas de ARNm parecían prometedores, el coste de optimizar y ampliar las plataformas de vacunas fue un factor limitante importante para su despliegue a gran escala. Los primeros intentos de desarrollar y comercializar vacunas de ARNm se abandonaron debido a los desafíos de fabricación, incluida una vacuna contra la gripe aviar. Muchas de las vacunas candidatas nunca llegaron a los estudios en humanos, y empresas como Shire y Novartis vendieron sus carteras de vacunas de ARNm. Las empresas no veían el potencial económico de la tecnología.
El auge de la vacuna de ARNm contra la COVID-19
La pandemia de COVID-19 tuvo un gran impacto en el desarrollo de vacunas. De repente, el ARNm se desplegó rápida y exitosamente como vacuna para tratar el nuevo coronavirus, SARS-CoV-2. Mediante un esfuerzo de investigación coordinado, dos candidatas a vacuna de ARNm recibieron rápidamente la aprobación de emergencia para combatir la COVID-19. Estas vacunas ofrecieron varias ventajas sobre las convencionales, entre ellas:
- Mayor especificidad y eficacia resultantes de la inducción de respuestas inmunitarias tanto de células B como de células T.
- Facilidad de producción en grandes cantidades en un entorno libre de células mediante transcripción in vitro (IVT), lo que permite un desarrollo más rápido, un proceso de producción simplificado y una fabricación más rentable
- Ventajas de seguridad, concretamente la ausencia de integración en el genoma de la célula huésped y la falta de interacción con el ADN (por lo tanto, sin riesgo mutacional para el huésped), la ausencia de formación de partículas virales y la expresión transitoria de antígenos (lo que limita su persistencia en el cuerpo).
Los esfuerzos concertados de científicos de todo el mundo durante la pandemia de COVID-19 han acelerado el desarrollo de vacunas de ARNm y nos han ayudado a superar los desafíos que obstaculizaron la investigación inicial. El conocimiento obtenido de la pandemia será valioso para el campo de la tecnología de vacunas y la búsqueda de futuros diseños de vacunas mediante enfoques de ARN.
La cartera de vacunas de ARNm
Impulsados por el éxito de las vacunas de ARNm contra la COVID-19, cerca de 90 desarrolladores principales están creando candidatos a vacunas de ARNm para una amplia gama de patógenos. Moderna, por sí sola, está desarrollando vacunas de ARNm para combatir el virus de Epstein-Barr, el citomegalovirus, la gripe estacional y el virus respiratorio sincitial. También están en marcha planes para desarrollar vacunas de ARNm contra el virus del herpes simple, la esclerosis múltiple, el cáncer y el virus de la inmunodeficiencia humana. Los ensayos clínicos de la primera vacuna contra la malaria basada en ARNm comenzarán este año, con la esperanza de hacer frente a esta enfermedad largamente olvidada. Las aplicaciones de esta tecnología parecen no tener límites.
Un vistazo a la cartera de proyectos muestra que los investigadores están explorando diversos formatos de tecnología de ARNm, incluidos los ARNm modificados, no modificados y autoamplificables. Aunque la formulación con LNP sigue siendo el enfoque más popular para administrar el ARNm a su objetivo, también se están explorando vehículos de administración alternativos, como las nanoemulsiones catiónicas y los polímeros. Los desarrolladores creen que estas nuevas formulaciones podrían aportar ventajas en cuanto a estabilidad, potencia, inmunogenicidad y valencia. Sin embargo, dado que aproximadamente tres cuartas partes de los candidatos a vacunas de ARNm se encuentran en la fase preclínica o exploratoria de desarrollo, pasarán varios años antes de que veamos cómo funcionan estas nuevas tecnologías en los ensayos clínicos.
Optimización de las vacunas de ARNm para su uso futuro
Aunque el campo de las vacunas de ARNm ha avanzado en los últimos años, persisten varios desafíos en el desarrollo de procesos, como el suministro de ADN plasmídico, la complejidad de los procesos de transcripción in vitro y encapsulación, la variación en los perfiles de impurezas del ARNm y la necesidad de almacenamiento a temperaturas ultrabajas.
Existen otros factores que refuerzan la necesidad de una innovación continua, como el riesgo de la posible aparición de variantes virales (como se ha visto con la COVID-19) y la necesidad de administrar dosis elevadas y las consiguientes reacciones en el lugar de la inyección en las personas vacunadas contra el SARS-CoV-2.
Estabilidad
A pesar de ser un atributo importante, se ha investigado poco sobre el perfil de estabilidad de los medicamentos de ARNm, por ejemplo, los complejos de LNP-ARNm y proteína-ARNm. Se incluyen varios estudios que investigan los efectos de la liofilización en la integridad del ARNm. Otros enfoques incluyen el secado por atomización del ARNm y la generación de LyoSpheres (gotas liofilizadas con ARNm). Esta área de investigación será crucial para el despliegue a gran escala de vacunas de ARNm en el futuro.
Coste
Como se ha mencionado anteriormente, el coste fue una limitación clave para el avance de las vacunas de ARNm en sus inicios, y seguirá siendo una consideración importante. Actualmente, se requieren cantidades relativamente altas de ARN para producir una vacuna, lo que no solo cuesta tiempo y dinero, sino que también aumenta la probabilidad de posibles efectos secundarios (más sobre esto en breve). Además, el almacenamiento a temperaturas ultrabajas de -70 °C es costoso, ya que requiere congeladores especiales que pueden no estar presentes habitualmente en los centros de distribución o vacunación. Los investigadores predicen que las inversiones en la infraestructura de fabricación y las materias primas necesarias para las vacunas de ARNm también reducirán el coste de estas vacunas a su debido tiempo.
Reducción de la dosis
Una forma de sortear los desafíos de la reducción de la dosis de ARN es mediante el uso de ARN autoamplificable.
Es similar al ARN en cuanto a estructura, pero mucho más grande, y codifica una replicasa que permite la amplificación de la cadena original de ARN tras su administración en la célula. El resultado es un rendimiento mucho mayor de proteína que requiere una dosis mínima de ARN, lo que conlleva beneficios adicionales en cuanto a coste y eficiencia. Sin embargo, un posible problema es el tamaño de la molécula y el impacto que esto tiene en su administración.
Las vacunas de ARNm llevan años utilizándose, pero su potencial clínico permaneció inexplorado hasta la llegada de una pandemia mundial. Se han logrado avances sustanciales en el espacio de unos pocos años. Las prioridades están claras en cuanto a lo que se requiere para producir una nueva generación de vacunas de ARNm. Esté atento a las novedades.
Un mundo terapéutico más allá de las vacunas de ARNm
Para descubrir el mundo de las terapias derivadas del ARN más allá de las vacunas de ARNm, consulte nuestro informe de perspectivas “Medicamentos derivados del ARN: una revisión de las tendencias y desarrollos de la investigación”, sobre la aplicación del ARN en medicina y cómo las modificaciones químicas y la nanotecnología pueden mejorar la administración y la eficacia de los fármacos de ARN.
