La química bioortogonal es un conjunto de métodos que usan la química de grupos funcionales no naturales para analizar la biología de los organismos vivos. Permite que la síntesis orgánica que tradicionalmente se realizaba en un laboratorio se lleve a cabo en células vivas. En lugar de usarse para preparar grandes cantidades de materiales, como se haría en un laboratorio, este método permite llevar a cabo una codificación covalente de biomoléculas.

En este artículo revisado por pares publicado en Bioconjugate Chemistry, se examinan las reacciones más utilizadas en los métodos bioortogonales, se analizan sus pros y sus contras, y se estudia la frecuencia con la que aparecen en el resto de la literatura publicada. El artículo repasa también otros estudios bioortogonales incluidos en CAS Content Collection para determinar cómo se han analizado algunos materiales con la ayuda de la química bioortogonal. Lea aquí el artículo completo.

En el año 2022, uno de los principales problemas mundiales es el cambio climático. Es un hecho ampliamente aceptado que uno de los factores que más contribuyen al cambio climático negativo es la quema de combustibles fósiles. Quemar combustibles fósiles como el carbón o el petróleo provoca la liberación al aire de grandes cantidades de dióxido de carbono, lo que atrapa el calor en la atmósfera y causa el calentamiento global. 

Los plásticos, unos materiales que están presentes en todo tipo de productos, desde las bolsas de los comercios hasta los parachoques de los vehículos e incluso la ropa, suelen estar hechos de polímeros sintéticos derivados del petróleo. Los componentes básicos de estos polímeros se obtienen refinando el crudo o se sintetizan a partir de productos del refinado. Actualmente, se estima que los procesos de fabricación del plástico consumen entre el 8 y el 10 % del suministro de petróleo global, y se espera que este número se duplique antes de 2040.

La producción de productos petroquímicos y plásticos tradicionales sigue dependiendo totalmente del petróleo, un recurso no renovable que se está agotando con rapidez en la Tierra. Así, los plásticos plantean varios problemas: en algún momento, la producción de plásticos tradicionales tendrá que terminar a causa de la escasez de recursos; este método de producción daña nuestro ecosistema y muchos productos de plástico no son reutilizables, lo que genera enormes cantidades de residuos que, a su vez, causan más daños al no desecharse o reciclarse correctamente.

Una persona media puede reducir su huella ecológica y proteger el medioambiente limitando el consumo de plásticos de un solo uso y desechables, reduciendo los residuos derivados de los envases y reciclando de una forma responsable. Del mismo modo, los fabricantes pueden mejorar su huella ecológica usando una fuente diferente al petróleo cuando desarrollan plásticos, lo que requiere elegir biopolímeros en lugar de productos sintéticos.

Aunque el término “biopolímeros” se usa a veces para describir los polímeros biodegradables o biocompatibles (con independencia de su origen), en esta entrada del blog lo utilizamos para referirnos, exclusivamente, a los polímeros bioderivados; es decir, polímeros creados con biomasa. Se generan con fuentes renovables que, además, fijan el CO2 de la atmósfera y reducen las emisiones de gases con efecto invernadero. Muchos biopolímeros son además biodegradables, lo que proporciona mayor flexibilidad a la hora de eliminar los productos fabricados con ellos y permitir el reciclaje.

Tipos de biopolímeros

Hay tres clases principales de biopolímeros que se diferencian por su fuente y su método de producción:

• Clase A: polímeros naturales obtenidos directamente a partir de la biomasa, como el almidón, la celulosa, las proteínas, los aminoácidos y los productos derivados
• Clase B: polímeros que se biosintetizan usando microorganismos y plantas o se preparan directamente a partir de monómeros que son fundamentalmente biosintetizados, como los polihidroxialkanoatos (PHA) y el ácido poliláctico (PLA)
• Clase C: polímeros convencionales a base de petróleo preparados a partir de monómeros alternativos de origen biológico, como el polietileno y el tereftalato de polietileno (PET)

Cada clase de biopolímero es adecuada para diferentes aplicaciones comerciales, ya sea en materiales para envases, agricultura o biomateriales de uso quirúrgico:

• Los polímeros de clase A y B son biodegradables y, casi en todos los casos, de origen biológico, pero sus propiedades son inferiores a las de los plásticos derivados del petróleo, por lo que en muchos casos se usan en combinación con rellenos de refuerzo o modificadores de impacto.
• Los polímeros de clase C son estructuralmente similares a los plásticos derivados del petróleo, pero en su mayoría son no biodegradables y, por tanto, plantean los mismos problemas de eliminación y reciclaje.

El principal obstáculo para una mayor adopción de los biopolímeros es el coste. Las iniciativas dirigidas a mejorar el rendimiento y la eficiencia de la fermentación o a integrar la producción de biopolímeros en plantas de fabricación de alimentos o instalaciones con flujos de residuos orgánicos intentan reducir los elevados costes de fabricación, pero esto sigue siendo un obstáculo importante.

¿Para qué se usan actualmente los biopolímeros?

Los bioplásticos comerciales se usan principalmente en embalajes (tabla 1). El almidón y el PLA son los bioplásticos más fabricados, muy probablemente por su bajo coste. Los PHA, por otra parte, tienen costes de producción elevados y se fabrican en cantidades mucho menores.

Tabla 1. Producción y aplicaciones de los principales biopolímeros comerciales

Una apuesta con buena prensa: botella PlantBottle™ de Coca-Cola

La innovación sostenible en el campo de los biopolímeros lleva décadas desarrollándose entre bambalinas, pero estos avances no suelen captar la atención del público ni abrir los informativos hasta que las grandes empresas anuncian un producto nuevo. 

En el verano de 2015, The Coca-Cola Company dio a conocer PlantBottle™, la primera botella de plástico del mundo fabricada íntegramente con recursos renovables. Estas botellas tienen el mismo aspecto, funcionan igual y se reciclan con los mismos procedimientos que las botellas de plástico tradicionales, pero tienen un impacto mucho menor en el planeta porque no proceden del petróleo. Anuncios como este son alentadores para el desarrollo de los biopolímeros e impulsan su adopción en productos de consumo dirigidos al público general en todo el mundo.

Ideas equivocadas y realidades sobre los biopolímeros

La percepción pública de los biopolímeros también es importante para aumentar la adopción de estos productos. Aunque en general se reconocen los importantes beneficios de estas alternativas sostenibles a los plásticos tradicionales, también han sido objeto de algunas críticas. Algunas de estas críticas tienen su origen en ideas erróneas o confusiones, pero otras son más extrañas. La tabla 2 recoge nuestras opiniones sobre algunos de los temas más debatidos.

Tabla 2. Ideas equivocadas y realidades sobre los biopolímeros.

PBAT = tereftalato y adipato de polibutileno; PBS = succinato de polibutileno; PLA = ácido poliláctico.

El panorama de investigación de los biopolímeros

La investigación de biopolímeros se ha multiplicado en los últimos años y fue elegida como una de las diez principales tecnologías emergentes de 2019. La investigación y la innovación que lo han hecho posible llevan dos décadas desarrollándose, como se puede ver en CAS Content Collection™ (figura 1), respondiendo constantemente a las fluctuaciones en los precios del petróleo y al esfuerzo general por aumentar la sostenibilidad y hacer frente al cambio climático. Los volúmenes de publicaciones de revistas y de patentes empezaron a aumentar primero lentamente, pero se aceleraron a un ritmo similar más o menos a partir de 2009. Alrededor de 2014, el crecimiento del volumen de publicaciones de patentes se ralentizó bastante, lo que contrastó con el fuerte aumento de los números de publicaciones de revistas registrado hasta 2020.

Dado que los biopolímeros se desarrollan principalmente como alternativas renovables a los plásticos de origen fósil, las grandes subidas en los precios de los combustibles fósiles incrementan la competitividad de los biopolímeros, además de reforzar el entusiasmo y la confianza entre los investigadores y los inventores. Los precios de los plásticos están estrechamente ligados a los del petróleo, que han experimentado un fuerte aumento desde mediados de la década de 2000 con un pico excepcionalmente agudo en 2008, lo que podría explicar el punto de inflexión, especialmente visible en la curva del número de publicaciones de patentes en torno a 2008. Los precios del petróleo se desplomaron después de 2014, lo que volvió a aumentar el coste relativo de los biopolímeros y pudo desanimar a los inventores y estabilizar el volumen de publicaciones de patentes en aquel año.

Lea nuestro informe de CAS Insights para obtener más información sobre las ventajas, las limitaciones y la popularidad de las distintas clases de biopolímeros y para entender cómo ha cambiado el interés por la investigación y el desarrollo de estas alternativas a los plásticos tradicionales a lo largo de las dos últimas décadas.

La química puede ser peligrosa y, con tantas personas trabajando en laboratorios en todo el mundo, los efectos de todos los incidentes de seguridad, aunque sean leves, se suman. Aunque las organizaciones suelen tener estrategias para prevenir los accidentes, los datos de seguridad que recopilan no siempre se almacenan de formas lo suficientemente accesibles para usarlos a diario. Los científicos no pueden leer miles de informes de seguridad anteriores para ver si hay alguna mención al compuesto que están a punto de usar. 

A menudo, las personas que trabajan en laboratorios comprueban que los incidentes suceden más de una vez. Recuerdo bien un incidente que se produjo en un laboratorio en el que trabajé (en otra empresa) y que provocó un cambio en nuestra forma de actuar. Para llevar a cabo una reacción documentada en una patente, era necesario mezclar ácido trifluoroacético con borohidruro de sodio para formar una suspensión de trifluoroacetoxiborohidruro de sodio. Resulta que el polvo de NaBH4 se disuelve con rapidez, lo que generó una reacción incontrolada que provocó un incendio. El NaBH4 en pastillas habría reaccionado de una forma más suave.

El incidente se comunicó en una reunión de seguridad del departamento, pero evidentemente no se dio a conocer, porque cuatro años más tarde volvió a repetirse. Eso hizo que me preguntara cómo podríamos recopilar mejor las lecciones de seguridad para que otros científicos no tengan que aprenderlas por las malas. Después de darle algunas vueltas, tuve claro que necesitamos una forma práctica de integrar los conocimientos de seguridad acumulados en los flujos de trabajo cotidianos del laboratorio para prevenir este tipo de incidentes evitables. ¿Pero cómo se podría articular eso desde el punto de vista práctico?  

Información de seguridad disponible siempre que se necesita

Para resolver este problema, teníamos que encontrar una manera de reunir la información de seguridad e incorporarla al proceso del laboratorio sin crear un paso adicional que aumentara significativamente la carga de trabajo del químico. Había que tener en cuenta tres variables: la información que se iba a compartir, el momento de suministrarla y la forma de proporcionarla. 

Analizamos el flujo de trabajo de nuestros químicos usando un mapa de flujo de valor para entender cuándo necesitaban la información de seguridad y cuándo la estaban obteniendo en la práctica. Normalmente, un químico diseña una reacción, compra los materiales y, por último, sintetiza el producto. Nos dimos cuenta de que, para que fuese más eficaz, la información de seguridad se tenía que proporcionar justo antes de sintetizar el producto.
 
Vimos que la información de distintas fuentes, incluidas la ficha de datos de seguridad y la memoria institucional, se podían introducir en el cuaderno de laboratorio electrónico (ELN, por sus siglas en inglés). Así, cuando un científico estuviese planeando usar ciertos componentes, el sistema podría mostrar el mensaje “¡Eh, ten cuidado!” y ofrecer algunos consejos, como el uso de dos pares de guantes o de una pantalla protectora. Además, se podría enviar una notificación por correo electrónico al departamento de seguridad si un químico tenía previsto llevar a cabo una reacción potencialmente problemática para que el equipo de seguridad pudiera recomendar las mejores prácticas y explorar alternativas. 

Ampliar la idea a la comunidad en general

Al implementar este sistema, se eliminaron los incidentes repetidos: usar el ELN para mostrar los avisos de seguridad en el momento de la síntesis resultó ser una buena estrategia. Era una gran noticia.

En todos los laboratorios de química, la seguridad es una de las principales prioridades para los científicos, el departamento y toda la organización. Tras implementar con éxito este sistema, me planteé la posibilidad de ampliarlo a toda la comunidad científica para que todos los químicos pudieran beneficiarse de él, pero para que fuese lo más eficaz posible era necesario introducir más información de seguridad. Por este motivo, decidí trabajar con una organización capaz de crear un sistema que todas las empresas farmacéuticas pudiesen usar para compartir sus datos de seguridad. La idea era crear una herramienta colaborativa y no competitiva que incluyese toda la información de seguridad química. 

The Pistoia Alliance es una organización global sin ánimo de lucro que trabaja para facilitar la innovación en el ámbito de la investigación y el desarrollo de las ciencias biológicas. En 2017 iniciaron una experiencia piloto de la Chemical Safety Library (CSL), basada en el sistema que yo había implementado anteriormente, con el objetivo de reunir información sobre incidentes de seguridad enviados desde todo el sector químico y proporcionar la base de datos recopilada de forma gratuita a la comunidad para prevenir los incidentes de seguridad. Al lanzar el prototipo, descubrimos que la comunidad tenía un gran interés por este tipo de recopilación de datos, pero también detectamos cierta resistencia a aportar información sobre incidentes a la recopilación. Había diversos motivos, como la vergüenza, los problemas de confidencialidad y la complejidad de la introducción de los datos.

La necesidad estaba clara, y también que cuantas más personas aportasen información, mayor sería el impacto. Para ampliar el alcance de este recurso y resolver las limitaciones que obstaculizaban la participación, The Pistoia Alliance se asoció con CAS, una división de la American Chemical Society especializada en soluciones de información científica, con el fin crear la nueva Pistoia Chemical Safety Library, que se lanzó en octubre del año pasado. CAS, que desarrolló y aloja la nueva plataforma de la CSL, aporta una gran experiencia en gestión de la información, tecnología y seguridad que ha permitido que esta nueva encarnación de la CSL supere las barreras identificadas. La entrada de datos se ha simplificado y los usuarios pueden estar seguros de que los datos se han anonimizado. La base de datos completa también está disponible para las organizaciones que deseen integrarla en sus flujos de trabajo internos, por ejemplo, en un ELN empresarial. Un Consejo Asesor de la CSL, integrado por representantes de The Pistoia Alliance, CAS y la comunidad química general, incluidos el mundo académico y la industria, revisa las entradas de la comunidad y ofrece asesoramiento sobre mejoras de las políticas y los sistemas. 

La comunidad le necesita

Es muy emocionante para mí ver que este recurso ampliado se ha hecho realidad. Por primera vez, tenemos la tecnología necesaria para recopilar y divulgar la información de seguridad de toda la comunidad química internacional. Si sumamos nuestros esfuerzos para alimentar esta recopilación, podemos reducir los incidentes relacionados con las reacciones y convertir el laboratorio en un lugar más seguro para decenas de miles de químicos de todo el mundo.

La nueva versión de la CSL alojada por CAS ya ha tenido más de 8000 usuarios de 96 países desde su lanzamiento. Ahora la pelota está de su lado. Visite la CSL para ver cómo puede ayudarle a mejorar la seguridad, pero por favor no se limite a eso. Si se ha visto implicado en un accidente o en un cuasi-accidente, introdúzcalo en la CSL para que todo el mundo pueda aprender de su experiencia.

¡Ayúdenos a mejorar la seguridad de nuestra comunidad! Comparta sus datos de seguridad con la CSL

Durante años, los biólogos creyeron que la secuencia de aminoácidos de cada proteína determinaba su estructura tridimensional, que, a su vez, definía su función. Sin embargo, existe un amplio grupo de proteínas y regiones de las proteínas que carecen de una estructura tridimensional fija u ordenada, pero que llevan a cabo actividades biológicas esenciales. Se conocen como proteínas intrínsecamente desestructuradas.

Estas proteínas intrínsecamente desestructuradas podrían desempeñar un papel esencial en la lucha contra enfermedades como la neurodegeneración, la diabetes, las enfermedades cardiovasculares, la amiloidosis, las enfermedades genéticas y el cáncer. Este artículo revisado por pares publicado en ACS Infectious Diseases ofrece un análisis del panorama sobre este novedoso tema e incluye información relevante sobre diferentes áreas terapéuticas, desde el SARS-CoV2 a las enfermedades genéticas y el cáncer. Un análisis pormenorizado de los descubrimientos asociados a las proteínas intrínsecamente desestructuradas y las oportunidades que se abren en este campo acelerará el avance de los tratamientos futuros. Lea aquí el artículo completo.

En la última década, se ha producido un cambio en la investigación, el desarrollo clínico y la actividad comercial en relación con el uso médico del ARN. Con el rápido éxito del desarrollo de las nanopartículas de lípido-ARN para las vacunas de ARNm contra la COVID-19 y varios fármacos aprobados, el ARN se ha visto catapultado a la vanguardia de la investigación farmacológica. En este artículo revisado por pares publicado en ACS Journal of Medical Chemistry se usa CAS Content Collection para examinar los múltiples beneficios del ARN en el desarrollo de medicamentos. Esto incluye un análisis de su potencial como nuevo método terapéutico, ya sea en calidad de fármaco o de diana. También se estudia el panorama actual de la investigación y las tendencias del ARN en el campo de la medicina.

La captura de carbono y el camino hacia las cero emisiones netas

Resulta paradójico que, mientras que el dióxido de carbono (CO₂) es esencial para toda la vida vegetal de la Tierra, de la que depende a su vez la vida animal y humana, una cantidad excesiva de este gas fundamental en la atmósfera esté causando el calentamiento global y amenace la supervivencia de algunas poblaciones.  

El problema de las emisiones de CO₂ debidas a la quema excesiva de combustibles fósiles se originó en el siglo XVIII con el inicio de la Revolución Industrial en algunos países. Hoy en día, los científicos han estimado que el aumento de la temperatura media global llegará a 1,5^oC entre 2030 y 2052 (figura 1). El volumen de emisiones de CO₂ se ha visto incrementado por la industrialización, la urbanización y las poblaciones del planeta, que crecen a un ritmo vertiginoso (figura 2). 

La Vigesimoprimera Conferencia de las Partes sobre Cambio Climático (COP21), celebrada en 2015, se marcó un ambicioso objetivo conocido como "carrera hacia el cero" que se debe alcanzar de aquí a 2050. Este importante objetivo de eliminar las emisiones netas de carbono por completo en menos de 30 años requerirá cambios universales en los procesos industriales globales y en las prácticas domésticas de consumo energético. Los métodos mejor conocidos para alcanzar este objetivo incluyen varias formas sostenibles de generación de energía, como la solar y la eólica. Sin embargo, una estrategia menos publicitada, pero igual de importante es la captura de CO₂ en la fuente o directamente desde la atmósfera (captura de carbono). Las tecnologías implicadas se ven obstaculizadas por lo elevado de los costes y por una capacidad de almacenamiento bastante limitada, de modo que actualmente solo el 0,1 % de las emisiones globales de CO₂ son capturadas. Se prevé que este porcentaje aumentará al 19 % antes de 2050. Las iniciativas de investigación centradas en la tecnología de captura de carbono han aumentado en los últimos años, pero, hasta la fecha, hay pocas aplicaciones que se hayan implementado comercialmente. Dada la creciente concienciación pública y la urgencia de evitar o reducir el cambio climático, ha aumentado la presión por diseñar tecnologías de captura de carbono más eficientes.

La captura de carbono en la CAS Content Collection™

La CAS Content Collection™ es la mayor recopilación de conocimiento científico publicado seleccionada por expertos y permite realizar un análisis cuantitativo de las publicaciones científicas globales con respecto a variables como el tiempo, el área de investigación, la formulación, la aplicación y la composición química. Para evaluar las iniciativas de investigación recientes y en curso en el ámbito de la captura de carbono, se ha elaborado un importante informe de CAS Insights que proporciona una descripción general de las últimas tendencias. El informe resume los resultados de un extenso análisis reciente (unos 18 500 documentos publicados entre 2000 y 2021) que detalla los términos relacionados con la captura del carbono —incluidos los métodos empleados, el almacenamiento o la conversión— utilizados en combinación con términos relacionados con el CO₂ atmosférico o su efecto medioambiental.

Principales tendencias de investigación y métodos de captura de carbono

El análisis de la bibliografía reveló que, a partir de 2008, se produjo un rápido incremento de todas las publicaciones relacionadas con la captura y el almacenamiento de carbono. Esta tendencia se ralentizó en la segunda mitad de la década de 2010, pero recientemente ha vuelto a aumentar. Esto podría ser un reflejo de las condiciones económicas dominantes y de la urgencia percibida, pero también parece estar vinculado a los precios del petróleo. Cuando los precios del petróleo son bajos, la captura del carbono parece demasiado cara, de manera que las iniciativas de secuestro y almacenamiento suelen ser limitadas. El análisis encontró un número reducido (10 %) de patentes relacionadas con la captura de carbono, lo que indica un bajo interés comercial por esta tecnología. Sin embargo, recientemente, los números han experimentado un alentador aumento.
Las distintas estrategias para capturar el carbono se encuadran en cuatro categorías: de ciencia de los materiales, biológicas, químicas y geológicas.

Estrategias relacionadas con la ciencia de los materiales

Las estrategias relacionadas con la ciencia de los materiales, incluidos los sistemas para capturar el carbono de los gases de combustión, se resumen en la figura 3 y la tabla 1. Entre ellas, la captura posterior a la combustión es la más usada, ya que se puede implementar en las chimeneas de las centrales eléctricas existentes, pero requiere mucha energía y, por tanto, resulta cara. Un método emergente, la captura directa en el aire, en el que el CO₂ se captura directamente desde el aire, podría tener una aplicación generalizada, pero la baja concentración de CO₂ atmosférico dificulta el proceso, que tiene un coste elevado.

Tabla 1. Métodos relacionados con la ciencia de los materiales: comparación entre los distintos procesos de captura del CO₂.

Los principales métodos para capturar el carbono de los gases de combustión se resumen en la tabla 2. Incluyen la absorción química con una solución alcalina y la absorción física con disolventes no corrosivos como el metanol o el Selexol. Existen otros métodos, como la adsorción en adsorbentes sólidos porosos, que se ha estudiado a fondo, y la filtración con membranas, que es una tecnología emergente cuyo uso no se ha generalizado aún por su baja eficiencia de separación del CO₂. 

Tabla 2. Métodos relacionados con la ciencia de los materiales: comparación entre los distintos métodos de captura del CO₂.

Métodos biológicos

Los métodos biológicos de captura del carbono aprovechan en su mayoría la fotosíntesis, responsable de la mayor afluencia de CO₂ en la Tierra. Diversos materiales de origen vegetal, como la madera o las algas, se convierten en biocombustibles (biomasa) para la combustión y crean procesos sostenibles y neutros desde el punto de vista de las emisiones de carbono. Las tecnologías basadas en enzimas tienen potencial como alternativas a los biosistemas. Un ejemplo destacado es la 1,5-bisfosfato carboxilasa/oxigenasa (RubisCO), una enzima muy abundante que se ha investigado extensamente. Su captura de CO₂, sin embargo, es lenta por naturaleza, pero algunos trabajos en curso están intentando aumentar la actividad de la RubisCO para crear procesos viables a escala industrial.

Métodos químicos

También hay numerosos métodos químicos de captura de carbono, como los procesos catalíticos, que conllevan una reducción con hidrógeno y se han implementado ampliamente a escalas de varias toneladas. Otros métodos de uso común incluyen procesos electroquímicos en los que se usan protones y un catalizador para reducir el CO₂. Los procesos fotoquímicos, fototérmicos y fotoelectroquímicos que usan energía limpia son una opción interesante, pero, a fecha de hoy, se ven limitados por la eficiencia de la transferencia de la energía lumínica a un sustrato. Los procesos a base de plasma también tienen potencial, pero necesitan mucha energía y se deben seguir desarrollando para poder usarlos en la captura de carbono.

Métodos geológicos

Los métodos geológicos de captura de carbono son una solución clave para el almacenamiento a largo plazo del CO₂ extraído de la atmósfera. El CO₂ capturado se puede comprimir, transportar e inyectar en formaciones geológicas porosas profundas o en acuíferos salinos. Este proceso tiene la capacidad de almacenar gigatoneladas de CO₂, pero la selección de emplazamientos adecuados es crítica.

Análisis de la bibliografía de CAS sobre la captura de carbono

El análisis de la bibliografía de CAS reveló una baja frecuencia de publicación sobre temas relacionados con el CO₂ antes de 2007, seguida de un incremento acusado a principios de la década de 2010 que posteriormente se estabilizó (figura 4). Había menos publicaciones sobre métodos previos a la combustión y oxicombustión, muy probablemente a causa de la dificultad económica de adaptar las instalaciones actuales, aunque estas cifras han aumentado recientemente. La presentación de patentes pareció aumentar en 2012 y estabilizarse después, lo que indica un interés comercial continuado.

El análisis de CAS también mostró que las publicaciones sobre diversos métodos químicos de conversión del CO₂ aumentaron rápidamente a lo largo de los seis últimos años en comparación con los años anteriores (figura 5). Entre ellos, la metanación, los procesos mediados por plasma y los métodos de desplazamiento inverso de gas de agua fueron los que despertaron más interés.

Los números de las publicaciones indican un rápido aumento del interés por la fijación biológica del CO₂, pero las solicitudes de patentes han sido constantes, lo que refleja que hay un número limitado de tecnologías disponibles para la comercialización (figura 6). Las publicaciones sobre bioenergía con captura y almacenamiento de carbono (BECCS), sin embargo, reflejaron un gran interés.

Las publicaciones sobre el almacenamiento geológico de CO₂ crecieron de manera uniforme hasta llegar a un máximo en 2013, pero disminuyeron después (figura 7). Algunos términos de búsqueda, como “acuífero”, “salino”, “salmuera”, “lutita” y “clatrato”, encontraron más publicaciones que otros en los últimos años, lo que refleja más interés en estos tipos de almacenamiento. 

Hacer realidad el sueño

El análisis de la bibliografía de CAS, que abarcó 18 500 publicaciones, refleja un interés considerable y con un rápido crecimiento por muchos de los métodos de secuestro de CO₂. Actualmente, no predomina ningún método. Hay varios cuyo uso se ha generalizado, pero el análisis refleja que se están realizando grandes esfuerzos de investigación para controlar las tecnologías existentes y desarrollar otras nuevas. Los números de solicitudes de patentes fueron inferiores a los de los artículos de investigación, pero demostraron el interés comercial por algunas tecnologías. Es probable que los resultados más recientes reflejen una mayor concienciación por parte del público sobre el calentamiento global y la convicción de que es esencial llevar a cabo acciones para contrarrestarlo. La aparente correlación entre la actividad investigadora, las condiciones económicas y el precio del petróleo puede disminuir a medida que aumente la urgencia. Las tendencias de publicación identificadas por CAS sugieren que es probable que la investigación y la implementación tecnológica continúen a un ritmo que en el año 2000 era impensable como consecuencia de la concienciación sobre las realidades del calentamiento global. 

Proteínas RAS: ¿dianas esquivas? 

Alrededor de uno de cada cinco cánceres humanos tiene al menos una forma de mutación de RAS (K-RAS, H-RAS y N-RAS), lo que convierte a RAS en la familia de genes que muta con más frecuencia en el cáncer humano. Las proteínas RAS, localizadas en la membrana plasmática de las células, actúan como interruptores moleculares que envían señales para activar el crecimiento celular. Sin embargo, algunas mutaciones en las proteínas RAS pueden hacer que permanezcan activas constantemente y transmitan señales de crecimiento de forma incontrolada, lo que causa en última instancia una proliferación celular anómala y el desarrollo de cáncer.  

A pesar de su abundancia, existe una falta evidente de tratamientos dirigidos a estas proteínas RAS. La investigación de los inhibidores de RAS en el tratamiento del cáncer se remonta a hace más de tres décadas y, sin embargo, hasta hace bien poco, se consideraba que las proteínas RAS no eran dianas viables debido a su esquivo potencial inhibidor. A principios de este año, la FDA aprobó sotorasib (desarrollado por Amgen y comercializado con el nombre Lumakras™) para el tratamiento del cáncer de pulmón. Es el primer inhibidor de RAS aprobado para el uso terapéutico.  

La aprobación de sotorasib constituye un gran avance en el campo de la inhibición de RAS y ha impulsado las iniciativas de investigación y desarrollo destinadas a descubrir otros inhibidores de RAS. En esta entrada del blog analizamos cómo se está estrechando el cerco en torno a las proteínas RAS: las que antes se consideraban dianas esquivas con una nula afinidad para los fármacos se perfilan ahora como un prometedor tratamiento del cáncer.

K-RAS: la mutación más frecuente en los genes RAS

Los genes RAS codifican las proteínas, que existen en cuatro isoformas: K-RAS4A, K-RAS4B, N-RAS y H-RAS. Las isoformas RAS mutadas y la sustitución de codones y aminoácidos varían en función del tejido y el tipo de cáncer, pero las más comunes son las mutaciones en la isoforma K-RAS, presentes en aproximadamente el 22 % de los cánceres con mutaciones de RAS. El 80 % de las mutaciones de K-RAS se producen en la posición aminoacídica 12, donde la glicina se sustituye por otros residuos, como cisteína (G12C, 14 %), ácido aspártico (G12D, 36 %) y valina (G12V, 23 %) (figura 1)¹.

Descubrimiento de las proteínas RAS como posibles agentes para el tratamiento del cáncer 

Los inhibidores de RAS se pueden identificar mediante cristalografía de rayos X. Con este método, es posible examinar la estructura de las proteínas RAS para identificar posibles bolsillos de unión que puedan ocupar moléculas pequeñas dentro de las células cancerosas humanas. Este enfoque —el diseño de fármacos basado en la estructura— sin duda hará posible el descubrimiento de cientos de sustancias químicas con capacidad de unión en bolsillos específicos. Por lo general, los posibles inhibidores de RAS se componen de una estructura de andamiaje ligeramente modificada con diversos grupos funcionales para aumentar la actividad y la especificidad y reducir la toxicidad. Así se obtienen compuestos básicos que pueden someterse a análisis, mejoras y pruebas adicionales con miras a evaluarlos en ensayos clínicos sobre el cáncer en humanos.

Para conocer con más detalle el panorama actual de los inhibidores de RAS, hemos revisado las patentes y publicaciones relacionadas con dichos inhibidores incluidas en la CAS Content Collection™. En este análisis se identificaron 26 958 sustancias químicas con funciones terapéuticas o farmacológicas en el ámbito de la inhibición de RAS directa. El número de sustancias químicas y patentes en este ámbito ha aumentado año tras año, lo que corrobora que el interés y los esfuerzos de investigación dirigidos al descubrimiento de inhibidores de RAS cada vez cobran más fuerza (figura 2). 

La reciente aprobación por parte de la FDA del fármaco de Amgen denominado sotorasib ha favorecido un notable repunte de las iniciativas de investigación para el descubrimiento de inhibidores de RAS. Sotorasib es un inhibidor de KRAS G12C que se une de forma covalente al bolsillo Switch-II. Fue el primer inhibidor de KRAS aprobado para su uso en el tratamiento del cáncer humano y, concretamente, para tratar el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) con mutaciones KRAS G12C (figura 3)².

Actualmente, hay otros cuatro inhibidores de KRAS G12C en fase de ensayo clínico, entre ellos MRTX849, cuya estructura básica es similar a la de sotorasib (figura 4)². El uso de diferentes grupos funcionales dio lugar a distintos mecanismos de unión a elementos fundamentales del bolsillo Switch-II. En junio de 2021, la FDA concedió a MRTX849 la designación de "terapia innovadora" para el CPNM con mutaciones KRAS G12C. 

El viaje continúa: búsqueda de nuevas variedades de dianas de los inhibidores de RAS directos 

A medida que se descubren más moléculas con capacidad de unión a RAS, también se identifican más superficies de las isoformas y proteínas RAS como posibles dianas de moléculas pequeñas. 

Puesto que las isoformas RAS mutadas y la sustitución de codones y aminoácidos varían en función del tejido y el tipo de cáncer, es preciso investigar los inhibidores de KRAS G12C actuales desde distintos enfoques para ampliar la diversidad de los tratamientos contra el cáncer. Las oportunidades futuras incluyen la ampliación del tipo de aminoácidos a los que pueden dirigirse los inhibidores, como G12D y G12V, ya que esto contribuirá a aumentar la variedad de tipos de cáncer que se pueden tratar. 

Ya se ha abierto la puerta a la inhibición de RAS. El paso siguiente es conocer mejor la estructura de la oncoproteína RAS y la configuración del bolsillo de unión para las dianas de moléculas pequeñas con el fin de poder desarrollar y perfeccionar nuevos inhibidores de RAS de modo que ofrezcan una actividad óptima en los cánceres con mutaciones RAS. 

Lea el informe técnico para obtener información adicional sobre el proceso continuo de descubrimiento de dianas RAS, incluida una descripción más detallada del panorama actual en materia de estructuras químicas de los inhibidores de RAS y oportunidades futuras.

Referencias

1.    H. Chen et al., Small-molecule inhibitors directly targeting KRAS as anticancer therapeutics. J. Med. Chem. 63 (2020) 11404–14424. Fecha de publicación: 10.1021/acs.jmedchem.0c01312.

2.    L. Goebel et al., KRASG12C inhibitors in clinical trials: a short historical perspective. RSC. Med. Chem. 11 (2020) 760. Fecha de publicación: 10.1039/d0md00096e.

Teniendo en cuenta que algunas vacunas tardan casi quince años en aprobarse, la velocidad a la que se han desarrollado las vacunas de la COVID-19 (un año) es asombrosa. Se ha producido un nivel inédito de colaboración entre disciplinas, continentes y compañías, y varias tecnologías emergentes han desempeñado un papel clave. Del ARNm a las nanopartículas lipídicas, pasando por la protección cruzada generada por distintas vacunas, esta "fiebre" de las vacunas ha transformado el panorama futuro. 

Desde que la Organización Mundial de la Salud declaró la pandemia de COVID-19, los investigadores han aprendido muchísimo sobre el SARS-CoV-2, el nuevo coronavirus causante de esta enfermedad. Sin embargo, a pesar de todos los esfuerzos y las inversiones, los tratamientos eficaces para los pacientes de COVID-19 han sido esquivos. Aunque ya se han iniciado ensayos clínicos para varias posibles vacunas en todo el mundo, incluso si se demostrase que son seguras y eficaces harían falta años para fabricarlas y distribuirlas e inocular a toda la población mundial. Por tanto, sigue siendo urgente identificar tratamientos antivirales eficaces que puedan mitigar el impacto del virus en los millones de personas que enfermarán antes de que se logre controlar la pandemia.

Los científicos están explorando varias formas de acelerar el proceso de descubrimiento de fármacos para responder a esta necesidad apremiante, incluido el uso de métodos computacionales para identificar medicamentos ya probados para otras patologías que puedan ser eficaces en el tratamiento de la COVID-19. Para contribuir a estos esfuerzos, un grupo de científicos y tecnólogos de CAS ha intentado identificar posibles fármacos para el tratamiento de la COVID-19 con la ayuda de modelos de aprendizaje automático para dianas proteínicas prioritarias del SARS-CoV-2 utilizando la metodología de relación cuantitativa estructura-actividad (QSAR, Quantitative Structure-Activity Relationship). Este trabajo, que ha logrado identificar varios fármacos que ahora están empezando a demostrar su eficacia clínica, como Lopinavir y Telmisartan, se ha publicado recientemente en ACS Omega.

Algo viejo, algo nuevo 

Dada la gran cantidad de tiempo y dinero que se necesitan para llevar un nuevo medicamento al mercado, readaptar fármacos de moléculas pequeñas ya existentes es una alternativa atractiva, especialmente cuando la necesidad es tan urgente. Además de acortar los plazos de comercialización de los tratamientos, esta estrategia tiene algunas ventajas con respecto al proceso de desarrollo de fármacos tradicional, incluido un menor riesgo de fracaso en las últimas etapas del proceso a causa de la aparición de efectos secundarios negativos. 

El reposicionamiento de fármacos no es un concepto nuevo. Sin embargo, su aplicación hasta la fecha ha sido más oportunista que sistemática. En algunos de los ejemplos de reposicionamiento de fármacos con más éxito documentados hasta la fecha, como los de Viagra y Minoxidil, las nuevas indicaciones se identificaron cuando los pacientes notificaron efectos secundarios no deseados. Recientemente se han introducido estrategias de reposicionamiento de fármacos más sistemáticas, entre las que se incluyen métodos computacionales como la comparación de firmas, el acoplamiento molecular, las asociación genética, el trazado de rutas y los análisis clínicos retrospectivos. Se cree que una estrategia computacional ayudará a los investigadores a conectar de manera fiable los tratamientos de moléculas pequeñas existentes con nuevas dianas farmacológicas para maximizar el valor terapéutico de las carteras de productos existentes.

Estrechar el cerco en torno a una diana

Los coronavirus son una extensa familia de virus conocidos desde hace tiempo por causar enfermedades de las vías respiratorias superiores entre leves y moderadas que afectan a los humanos y a muchas especies animales diferentes. Aunque es raro que los coronavirus específicos de animales infecten a humanos y se propaguen entre ellos, hasta la fecha hay tres coronavirus que han logrado dar el salto: el SARS-CoV-1, el MERS-CoV y el nuevo SARS-CoV-2. Los tres son betacoronavirus y se cree que se originaron en los murciélagos. Dadas las semejanzas entre estos tres virus y su salto al contagio humano, las investigaciones realizadas sobre el SARS y el MERS son un buen punto de partida para buscar posibles dianas para el tratamiento farmacológico del SARS-CoV-2. Entre todas las proteínas del SARS-CoV-2, la proteasa parecida a la 3-quimotripsina (3CLpro) y la ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) son dos dianas proteínicas idóneas para la creación de modelos con QSAR, en parte por las numerosas similitudes que comparten con proteínas identificadas en el SARS-CoV y el MERS-CoV, así como en otros coronavirus conocidos.

3CLpro es una proteasa que se necesita para que el coronavirus escinda los péptidos de poliproteínas en proteínas no estructurales (NSP) funcionales individuales. Al comparar las secuencias de aminoácidos y las estructuras de las proteínas, se descubrió que 3CLpro presentaba un alto grado de semejanza entre el SARS-CoV-2 y otros coronavirus humanos. Muestra un solapamiento de identidad de la secuencia del 96 % con el SARS-CoV-1, un 87 % con el MERS-CoV y un 90 % con el Human-CoV. Por tanto, los inhibidores de la 3CLpro identificados en las investigaciones relacionadas con los coronavirus anteriores son prometedores para la proteasa 3CLpro del SARS-CoV-2, y los datos de la relación estructura-actividad (SAR) asociada son valiosos para entrenar modelos de aprendizaje automático para los nuevos inhibidores de la 3CLpro del SARS-CoV-2. 

La RdRp es la principal enzima utilizada por los virus de ARN para replicar los genomas virales en las células del anfitrión. El estudio estructural y el análisis de secuencias de la RdRp del SARS-CoV-2 revelaron que esta enzima es muy similar a la estructura de la RdRp del SARS-CoV-1 y contiene varios residuos de aminoácidos esenciales que se conservan en la mayoría de las RdRp virales, como la del virus de la hepatitis C. Por suerte, varias RdRp virales se han estudiado ampliamente como inhibidores de los virus de ARN, especialmente en las investigaciones relacionadas con el virus de la hepatitis C. Por tanto, los inhibidores de RdRp existentes para los virus de ARN, como el de la hepatitis C, pueden proporcionar información valiosa para el desarrollo de fármacos para la inhibición de la RdRp del SARS-CoV-2.

El aprendizaje automático ayuda a priorizar los tratamientos existentes

En los últimos años, ha crecido el uso de los modelos de aprendizaje automático para facilitar el descubrimiento de fármacos. En concreto, la metodología QSAR es, con frecuencia, uno de los primeros pasos en el proceso moderno de descubrimiento de fármacos. En pocas palabras, las QSAR son modelos matemáticos que reproducen de manera aproximada propiedades biológicas o fisioquímicas bastante complicadas de sustancias químicas a partir de medidas cuantitativas de sus estructuras moleculares. Estos modelos matemáticos predictivos se usan para evaluar grandes bases de datos de estructuras químicas y priorizar los fármacos con más probabilidades de presentar actividad contra las dianas identificadas. Este método presupone que la actividad de una sustancia química está directamente relacionada con su estructura, de modo que las moléculas con características estructurales similares tendrán propiedades físicas y efectos biológicos similares.

En este estudio, mis colegas y yo colaboramos para crear modelos QSAR con una gran capacidad predictiva para las dianas proteínicas 3CLpro y RdRp. El equipo, integrado por científicos computacionales y químicos, seleccionó más de 1000 inhibidores con datos de estructura-bioactividad como moléculas de entrenamiento para los modelos. Exploramos la CAS Content Collection para recopilar datos de los estudios de bioanálisis más recientes del SARS-CoV-2, así como de estudios sobre el SARS-CoV-1, el MERS-CoV y otros virus relacionados. Usando estos datos, aplicamos un conjunto de algoritmos de aprendizaje automático para crear varias docenas de modelos de QSAR y seleccionamos los que ofrecían un rendimiento más alto, uno para 3CLpro y otro para RdRp.

Lea el artículo completo QSAR machine learning models and their applications for identifying viral 3CLpro- and RdRp-targeting compounds as potential therapeutics for COVID-19 and related viral infections para ver todos los modelos estudiados y descubrir los candidatos que presentaron los mejores resultados.

Usamos los dos modelos QSAR resultantes para evaluar un amplio grupo de fármacos candidatos, entre los que se incluyeron 1087 medicamentos aprobados por la FDA, casi 50 000 sustancias del Conjunto de datos de compuestos candidatos antivirales para la COVID-19 de CAS y unas 113 000 sustancias con actividad farmacológica identificada o con una función terapéutica indexada por CAS en documentos relacionados con el SARS, el MERS y la COVID-19 publicados desde 2003. Al crear un modelo de la actividad inhibidora de la proteasa como función de la estructura de la sustancia, identificamos algunos de los candidatos más prometedores entre las sustancias seleccionadas por su potencial para convertirse en inhibidores activos de la 3CLpro y la RdRp del coronavirus. Además, varias de las sustancias que, según nuestros modelos, inhibirán la 3CLpro o la RdRp en el SARS-CoV-2 también han presentado previamente actividad terapéutica contra otras enfermedades que se han identificado como factores de riesgo para las infecciones más graves de COVID-19. Por ejemplo, uno de los posibles antivirales para la COVID-19 que también tiene actividad conocida contra las enfermedades cardiacas, como el hidrocloruro de diltiazem (Cardizem), podría ser doblemente beneficioso en algunos casos.

Los modelos se validaron de manera que presentaran un área grande debajo de la curva de característica operativa del receptor (ROC-AUC), sensibilidad, especificidad y precisión (figura 1). En el tiempo transcurrido desde que se completó esta investigación, algunas de las moléculas para las que estos modelos predijeron una actividad elevada se han validado mediante estudios de bioanálisis experimental y ensayos clínicos publicados, lo que confirma su capacidad predictiva.

Anticiparse a la próxima pandemia

Aunque este estudio se centró en la identificación de compuestos con potencial terapéutico para el uso en la crisis debida al COVID-19, es probable que en los próximos años surjan nuevas pandemias de origen vírico. Por este motivo es importante mantener la inversión y seguir investigando agentes antivirales para iniciar ya la preparación para los brotes futuros. Dado que hay distintos tipos de virus que pueden causar epidemias (p. ej., coronavirus, virus de la gripe, ébola, retrovirus) y puesto que las pruebas para verificar la eficacia y la seguridad en humanos de cada nuevo fármaco o cada nueva indicación requieren mucho tiempo, contar con vacunas y agentes antivirales de amplio espectro sería enormemente útil. 

El desarrollo continuo de métodos de descubrimiento de fármacos computacionales, como los procedimientos de aprendizaje automático que se han descrito aquí, el acoplamiento molecular y el cribado virtual, será esencial. El aumento de la capacidad de procesamiento computacional y el desarrollo constante de algoritmos de predicción de estructuras y acoplamiento y de técnicas de determinación de la estructura cristalina de las proteínas facilitarán el progreso. Además, el uso del cribado de alto rendimiento, las tecnologías ómicas y el reposicionamiento de medicamentos seguirán avanzando y ganando protagonismo. Estos nuevos métodos tecnológicos no reemplazarán a la investigación en el laboratorio realizada por humanos, sino que la complementarán mejorando su eficiencia. Esperamos que esta iniciativa, en la que se combinó la selección de datos por expertos con modelos de aprendizaje automático para identificar fármacos de moléculas pequeñas que se puedan usar como tratamientos para la COVID-19, ponga de manifiesto el valor de la sinergia entre los humanos y las máquinas en el descubrimiento de fármacos y contribuya a los esfuerzos de investigación de antivirales para la COVID-19 y otras enfermedades que se están desarrollando actualmente.

Como miembro de la comunidad científica internacional, CAS ha puesto todos sus recursos y capacidades al servicio de la lucha contra la COVID-19. Explore los recursos adicionales de CAS para la COVID-19, que incluyen información científica, conjuntos de datos de acceso abierto e informes especiales.

Las nanopartículas lipídicas captaron la atención internacional por su función en las vacunas de ARNm aprobadas contra la COVID. Sin embargo, no son nuevas; de hecho, su desarrollo se inició hace décadas con los liposomas y como vehículos fundamentales para la administración de fármacos. Es ahora cuando se han multiplicado las oportunidades de avance y las nuevas aplicaciones.