点击化学和生物正交化学的关键洞察

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授予 Carolyn R. Bertozzi、Morten Meldal 和 K.Barry Sharpless 2022 年诺贝尔化学奖,以表彰其在点击化学和生物正交化学方面的贡献。 他们的作品描述了在环境或生物条件下可用于快速连接分子的反应。 该项研究应用广泛,从聚合物和药物应用到研究生物机制和开发新的生物治疗药物。


CAS 生物正交化学资源:洞察报告、生物共轭化学期刊出版物糖在生物正交化学中
的作用的文章


什么是点击化学?

点击化学是一组将片段组合成更复杂结构的快速而特异的反应。 “点击化学”一词是由 K. Barry Sharpless 教授引入,他设想通过在酶的活性位点偶联小分子形成酶抑制剂。 他和 Morten Meldal 的实验室开发了叠氮化物和末端炔烃的 Huisgen 环加成反应的区域选择性铜催化版本,以形成 1,2,3-三唑。 该方法因其简便可靠而被用于制备聚合物、抗体和药物。 其他点击反应(如硫醇和 SuFEx 反应)也已开发出来,特别是用于聚合物。

CAS 数据库中大约有 30,000 个文档使用了“点击化学”的概念。 CAS 数据库中最早提到“点击化学”是在 1999 年(与 H. C. Kolb 合著的《点击化学:融合过程和发现化学的概念》,第 217 届 ACS 全国会议文摘集,加利福尼亚州阿纳海姆, 1999 年 3 月 21 日至 25 日,ORGN-105 出版商:美国化学会,华盛顿特区。)而该小组对叠氮化物-炔环加成反应的最早参考是在 2002 年。 Sharpless 小组在点击化学上引用最多的文件“点击化学:几个良好反应产生的多种化学功能”被引用了 11000 多次

什么是生物正交化学?

生物正交化学(20 世纪 90 年代末由 Carolyn Bertozzi 命名的一个术语)描述了在生物条件下(在室温或接近室温、在水溶液中、在有生物分子的情况下,以及在低浓度下)迅速发生的反应。 细胞中存在许多具有不同官能团的分子,与单个官能团选择性反应将有助于理解生物系统的行为。

Carolyn Bertozzi 和她的研究小组首先开发了叠氮化物与酯取代的三芳基膦的施陶丁格反应,用于研究生物系统中的碳水化合物。 在室温生物条件下快速进行叠氮炔环加成所需的铜催化剂对细胞有毒。 Bertozzi 实验室根据 Wittig 和 Krebs 在 20 世纪 60 年代早期进行的研究开发了张力环状炔烃。 环状炔烃在室温无催化剂的情况下进行应变促进的叠氮化物炔烃环加成 (SPAAC),因此可用于活细胞。 SPAAC 对于观察和理解活细胞的生物学过程具有重要意义。 已经开发出多种其他生物正交反应。  

CAS 数据库中大约有 3000 份文件使用了“生物正交化学”一词,其中最早参考是 在 Bertozzi 实验室的博士生 G. A. Lemieux 的博士论文中。 Bertozzi 教授实验室生物正交反应的发展在“从机理到小鼠:对两个生物正交反应的描述”中进行了讨论。 在另一篇综述中对生物正交反应进行了概述,这也是 Bertozzi 团队讨论生物正交化学时引用最多的文章,引用次数超过 2400 次。

诺贝尔奖的获得途径是怎样的?

生物正交化学在过去二十年中发展迅速,近年来得到了更广泛的应用。 该时间表总结了该领域的显著发展和应用。  

生物正交化学的发展时间表
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此外,对 CAS 内容合集进行了分析,以比较生物正交术语出版物和生物正交化学应用的增加。

生物正交化学的出版趋势
图 2:CAS 内容合集中生物正交化学的出版趋势

该图显示,活体成像是 2010 年至 2020 年间生物正交化学应用最多的领域,其次是药物应用。 生物正交化学用于标记的文献与其在制药中的应用几乎一样多,尽管标记可能代表了其他未描述的各种用途。 在水凝胶或诊断剂中使用类似数量的生物正交化学文献,以进行机理或质谱研究。

生物正交化学在未来有哪些机遇?

这些方法已经在成像、诊断和药物递送领域带来改变,但在以下领域还有更多机会:

  • 探索开发具有改善生物稳定性的反应性伙伴,或通过减少对催化剂的需求(减少毒性)来简化方法
  • 多重标记可以更轻松地探索生物机制和更可靠的诊断试剂
  • 改进的光激活化学物质可以最大限度地减少对生物体的损害,并允许对活体进行更深处的成像 
     

这些方法使得合成更轻松、更可靠,能够更好地理解生物机制,并开发出更有效和更具选择性的治疗方法。 他们的工作推动了化学、生物学和医学领域的进步,使原本不可能的工作成为可能。 要了解该领域的独特布局,请下载我们的洞察报告(该报告以历史趋势为基础,以突出生物正交化学的未来机遇)或查看同行评审的出版物

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