新视角 — 制药创新的不同观点揭示了新的机遇

作为积极推进公众健康和商业成果的动因，生物制药行业的创新一直受到密切关注。 创新是衡量成功的一种标准，人们对于追踪创新具有浓厚的兴趣，但对于如何有效地衡量它，目前尚未达成一致。 正如生活中的许多事情一样，对制药创新的任何评估都取决于您评估它的角度。 分析师引用的主要药物创新指标是最新批准药物的编号，有时也使用进入开发流程不同阶段的候选药物的编号。 这些计数衡量标准以及其他非计数成果指标（例如首创新药、突破性疗法认定）能够提供有用信息并凸显重大进展。 它们的另一大优势是非常易于跟踪和对比。 然而，它们无法获得化学家眼中的新分子实体 (NME) 所固有的创新性。

在最近刊登于 ACS Medicinal Chemistry Letters（ACS 药物化学通讯）的新论文中，我和同事 Alan Lipkus 从早期合成化学的角度探讨了这个问题。 我们获得了一种基于 NME 结构分析的新方法来衡量和描述早期药物创新。 当同时考虑现有的成果导向措施时，此方法有助于形成一个针对制药创新布局的更完整观点。

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定义药物创新的结构框架

基于结构创新来表征药物创新的新方法依赖于分子框架的理念。 化学结构框架被定义为子结构，包含全部的环系和与环系相连的链片段。 采用基于分子框架信息（骨架和形状级别）以及药物批准年份的分类方案将每个 NME 分配到如下所示的三个级别中：先驱者、定居者或殖民者。

无论是通过增量式发展还是全新的结构，得到 FDA 对新药的批准都是一项重要的成就，也是大部分药物发现团队的首要成功标准。 因此，此框架内的三个级别均代表了创新的某种层次。 但是，根据本研究中进行的对比，我们认为先驱者最具创新力。

连接结构创新和成果

尽管发扬创新本身肯定具有优势，但从战略性观点来看，为确保创新有效，药物创新的任何衡量标准必须与符合组织目标的积极成果具有一定的关联。 将畅销药物引入市场可满足人们对重要药物的需求，并为研究投入带来可观的回报。许多人将其视为药物创新的顶峰。 按照这个标准，CAS 分析显示，目前近 65% 的畅销药物至少含有一种先驱者成分。 分析也显示，相比其他级别，先驱者在上市 5 年内达到畅销状态（年收益超过 10 亿美元）的可能性高出两倍多。 此外，如果我们采用美国 FDA 的突破性疗法认定作为衡量药物对公众健康的潜在影响的代用指标，我们的研究显示，先驱者更有可能（可能性逾 2.5 倍）成为此类前景广阔的新疗法的来源。  

畅销药物 Imbruvica (ibrutinib) 体现了结构创新的强大影响。 首创新药布鲁顿酪氨酸蛋白激酶 (Bruton's tyrosine kinase , BTK) 抑制剂被赛雷拉基因公司 (Celera Genomics) 发现，由 Pharmacyclics 和杨森制药 (Janssen) 联合开发并进行商业化变现，于 2013 年通过美国 FDA 的批准。 该药物的治疗和商业潜力促使艾伯维 (AbbVie) 公司在 2015 年以近 210 亿美元的价格收购 Pharmacyclics。 此先驱者的结构新颖，迄今为止已获得了 FDA 对不同适应症的共计 11 项批准，仅两项小分子疗法之中的一项就收到了三项以上美国 FDA 突破性疗法认定。 Imbruvica (ibrutinib) 在 2019 年所有适应症中产生的总销售额为 72.4 亿美元。

跟踪结构创新的源头

近年来先驱者的数量以及发现先驱者的组织数量显著增加，考虑到公众健康和商业利益，这个现象也就不足为奇了。 两者在过去的二十年间几乎都翻了一番。2000 年至 2009 年期间，61 家机构产生了 84 项先驱者，而 2010 年至 2019 年期间，109 家机构产生了 164 项先驱者。

为了评估主要的制药创新来源，我们将先驱者们分为两组：一组来自我们根据药品相关收益定义为“大型制药公司”的机构，包括艾伯维 (AbbVie)、阿斯利康 (AstraZeneca)、拜耳 (Bayer)、百时美施贵宝 (Bristol-Myers Squibb)、礼来 (Eli Lilly)、葛兰素史克 (GlaxoSmithKline)、强生 (Johnson & Johnson)、默克 (Merck & Co)、 诺华 (Novartis)、辉瑞 (Pfizer)、罗氏 (Roche) 和赛诺菲 (Sanofi)，以及其他机构下辖公司（其余生态系统或 ROE）。 与我们在早期药物发现创新方面的关注重点一致，我们将功劳归于发现 NME 的研发机构，而不是开发它或获得药物批准的机构。

如下图所示，这一分析显示，对比 2000-2009 年和 2010-2019 年时，来自大型制药公司的先驱者总数增长了近 50%，且大部分大型制药公司的先驱者数量都出现了增长。 最值得关注的是拜耳公司 (Bayer)，该公司在 2000 年至 2009 年期间没有获得批准，但在 2010 年至 2019 年期间获得了四项批准。 艾伯维 (AbbVie) 和百时美施贵宝 (Bristol-Myers Squibb) 同期也获得了 4 项新批准。

对比 2000-2009 年和 2010-2019 年时，由 ROE 产生的先驱者数量增长超过 130%，而发现先驱者的 ROE 组织数量在此期间增长了一倍。 值得关注的机构有吉利德 (Gilead)、卫材 (Eisai)、盐野义 (Shionogi) 和福泰 (Vertex)，它们在 2000 年至 2009 年期间没有获得批准，但在 2010 年至 2019 年期间获得批准的先驱者达 4 项甚至以上。

如下表所示，尽管大型制药公司的先驱者数量总体上有所增加，但这一分析也强调了大型制药公司与 ROE 之间不断扩大的结构性创新差距。 这种转变可能是由多种因素推动，比如，在药物发现过程中，计算机模拟方法的重要性日益增加以及高质量化合物数据库的广泛使用降低了进入壁垒。

采用新方法扩大创新机会

这些发现可能表明，就创新而言，如今规模的优势地位已经不如往昔，并且我预计未来的规模优势还会进一步减弱。 虽然机构研发能力的物理规模曾经是决定创新数量的主要因素，但随着蛮力发现让位于计算机模拟增强的方法，数字资产和能力正在创造公平的竞争环境。

通过机器学习和高级分析从大量数据中获得的见解有助于人们优先考虑最有可能成功的候选药物，从而继续加速早期药物的发现研究，由此，公司可以在更短时间内最有效地利用数据，将更好的药物推向市场，从而获得竞争优势。 效率的提高可以让研究团队更充分地探索化学空间的新领域，并在寻找有效疗法时考虑更多的潜在候选药物，从而提供加强创新的机会。 尽管最终治愈疾病的疗法是先驱者、殖民者还是定居者并不重要，但随着时间的推移，通常来说，有意地构建多样化的候选药物组合可能会带来更高的成功率。

如果想利用这一机会，研究团队可能需要帮助，以便克服一种根深蒂固的倾向，即避开更雄心勃勃的结构创新形式和人类风险自然困境，以实现多样化的创新渠道。 人类已经多次证明，在任何领域实现反复创新都需要一种结构化的方法。 这种结构化创新框架使得团队有机会从宏观和微观的层面评估候选药物组合。 从宏观层面看，每个范畴内有多少正在追求创新，多少资金投在了每种结构创新上？ 从微观层面来看，化合物数据库和训练数据集是否足够多样化，以产生广泛的匹配记录，以供进一步调查？ 通过提出这些问题来识别机会或许有助于我们利用新技术推动效率的提高，将新技术转化为更高的利润和更好的治疗效果。

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