Seminario web sobre la impresión 3D en biomedicina: CAS, Harvard, Carnegie Mellon y la Universidad de Toronto

Chia-Wei Hsu , Information Scientist | CAS

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Aunque la impresión 3D lleva mucho tiempo en desarrollo, recientemente se ha posicionado como una herramienta clave en la transformación de la atención médica en campos que van desde los tejidos y los órganos a la administración personalizada de fármacos, la ortopedia y la bioimpresión: las oportunidades son innumerables. Hace poco un grupo de expertos de Harvard, Carnegie Mellon y la Universidad de Toronto se unieron a CAS para impartir un seminario web que se celebró el 4 de mayo de 2023.

La tecnología de impresión 3D tiene el potencial de revolucionar el campo de la biomedicina proporcionando nuevas formas de fabricar meticulosamente estructuras complejas como tejidos y órganos humanos funcionales y de desarrollar pautas de medicación personalizadas mediante sistemas de administración de fármacos más precisos.

Descubra los últimos avances en la cicatrización de heridas, los injertos cutáneos y vasculares y los andamios proteínicos de la matriz extracelular diseñados usando estrategias de nanofabricación avanzada y bioimpresión 3D. Obtenga más información sobre las razones por las que la impresión 3D aplicada a la biomedicina transformará la administración de fármacos, los injertos cutáneos, los trasplantes, la reparación de órganos y el panorama terapéutico del futuro en nuestro reciente informe de CAS Insights. 

Momentos destacados del seminario web

Para contextualizar el debate, el Dr. Chia-Wei Hsu ofreció una panorámica de esta área emergente de la ciencia. Las tendencias de las publicaciones y la propiedad intelectual indican un incremento de cuatro campos clave en los que se está acelerando la innovación: tejidos, productos farmacéuticos, ortopedia y bioimpresión. La clave de este crecimiento es el aumento de la investigación sobre materiales y el desarrollo de técnicas de impresión innovadoras que están abriendo la puerta a oportunidades únicas. El panorama cambiante de los nuevos materiales sintéticos, inorgánicos y naturales sigue avanzando.

Dr .Shrike Zhang
Dr. Shrike Zhang, Harvard

El Dr. Zhang abrió su charla con la técnica de criobioimpresión, que puede preservar la viabilidad celular en la estructura impresa. La biotinta se imprimió en una placa de congelación con un control preciso de la temperatura. Usando diferentes células y biomateriales, la viabilidad general de las células se conserva con esta técnica de criobioimpresión. A continuación, mostró la criobioimpresión vertical en una placa de congelación con diferentes tipos de boquillas para crear varias estructuras que recrean unidades microvasculares musculares o unidades músculo-tendón. La criobioimpresión abre la puerta a aplicaciones futuras a corto y largo plazo de diseño de tejidos mediante impresión 3D para satisfacer necesidades biomédicas.

Dr. Axel Günther
Dr. Axel Günther, U. de Toronto

El Dr. Günther inició su ponencia con la presentación de un cabezal de impresión de microfluidos para la extrusión de láminas de biomateriales con algunos ejemplos de láminas de biomateriales impresas cargadas con células. A continuación, explicó el procedimiento usado por la impresora de piel portátil para aplicar las láminas de biomaterial sobre la piel quemada, mostró la formación in situ de tejidos cutáneos y la inserción in situ de biomaterial y células en la piel de los animales. El resultado muestra que esta técnica de impresión in situ con microfluidos puede acelerar el proceso de cicatrización de las heridas.

Adam Feinberg
Dr. Adam Feinberg, Carnegie Mellon

El Dr. Feinberg ofreció varios ejemplos de bioimpresión 3D de materiales blandos en el inicio de su presentación. Describió su técnica de impresión, Freeform Reversible Embedding of Suspended Hydrogels (FRESHTM), que tiene la capacidad de producir una válvula cardiaca humana, vasos sanguíneos con diferentes escalas y un tubo cardiaco humano. FRESH permite imprimir estructuras de alta precisión para la pérdida volumétrica de músculo en función de las necesidades del paciente. La investigación del Dr. Feinberg pone de manifiesto el avance de la fabricación de tejidos con bioimpresión 3D para crear estructuras vasculares con distintas escalas destinadas a diferentes aplicaciones.

Descargue nuestro informe detallado de CAS Insights sobre la impresión 3D para descubrir las tendencias emergentes, identificar las nuevas conexiones y ver una panorámica de las transformaciones que este campo está impulsando en la atención médica. Puede ver la grabación del seminario web y las diapositivas complementarias aquí.

Infografía: principales tendencias de inversión en el campo del ARN y una mirada al futuro

CAS Science Team

Más allá de las vacunas para la COVID-19, los tratamientos basados en el ARN están revolucionando el campo de la medicina: desde el cáncer a las enfermedades infecciosas y los trastornos hepáticos y metabólicos, el potencial es abrumador. ¿Qué nos dice el panorama de las inversiones sobre la dirección hacia la que avanza este crecimiento? Nuestra última infografía recoge los datos y las tendencias más recientes sobre nanopartículas clave, tipos emergentes de ARN y secuencias modificadas en este espacio cambiante. Compártala en sus redes sociales y explore otros contenidos como los siguientes.

Descubra en nuestra nueva infografía cómo están transformando la medicina los tratamientos basados en el ARN.

Resumen: Todo lo que necesita saber sobre la capacidad inmunógena del PEG

CAS Science Team

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La pegilación es una innovadora técnica para mejorar los sistemas de administración de fármacos, pero tiene una desventaja: puede activar reacciones inmunitarias que reducen la eficacia y la seguridad de los medicamentos. Este artículo, pensado para los líderes de I+D, analiza las posibles soluciones a este problema. Resume las últimas tendencias y oportunidades, la estructura PEG-lípido, la composición y las propiedades de las nanopartículas lipídicas y los parámetros farmacéuticos que afectan a su capacidad inmunógena y su eficiencia. Obtenga más información y compártala con su red:

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La guía definitiva sobre las nanopartículas lipídicas pegiladas

Rumiana Tenchov , Information Scientist, CAS

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El poder del polietilenglicol

El polietilenglicol (PEG) es un polímero hidrófilo flexible y no tóxico con una amplia gama de aplicaciones, desde productos de cuidado personal hasta formulaciones farmacéuticas. Los lípidos pegilados se usan con frecuencia en formulaciones farmacéuticas a base de nanopartículas lipídicas para medicamentos antineoplásicos como la doxorrubicina, el irinotecán y el cisplatino, además del patisirán de ARN de interferencia pequeño y las vacunas de ARN mensajero desarrolladas por BioNTech/Pfizer y Moderna. La modificación de los productos farmacéuticos pegilados es una técnica muy extendida para reducir la depuración por parte del sistema reticuloendotelial, ampliar el tiempo de circulación, mejorar la farmacocinética y aumentar la eficacia del fármaco.

Sin embargo, algunos estudios han detectado respuestas inmunitarias inesperadas contra los nanoportadores pegilados. Además, se han documentado reacciones de hipersensibilidad, como la anafilaxia, asociadas a muchas formulaciones que contienen PEG. En este artículo se explora el efecto de diversos parámetros estructurales de los lípidos pegilados en las respuestas inmunitarias y las actividades de las nanopartículas lipídicas en relación con su eficiencia en la administración de fármacos.

Proteínas pegiladas: un área de investigación en auge

Se espera que el mercado global de las proteínas pegiladas aumente sustancialmente en los próximos cinco años y se estima que podría llegar a 2100 millones de dólares en 2028. Este incremento se debe en buena medida a la tasa creciente de cáncer en todo el mundo, aunque esta tecnología se está adoptando también gradualmente para otras enfermedades.

Las formulaciones a base de nanopartículas lipídicas pegiladas se están explorando como opciones terapéuticas frente a diversos trastornos y enfermedades, y cuentan con una amplia representación en CAS Content CollectionTM. Aunque casi dos tercios de las aplicaciones de las NPL (64,5 %) tienen relación con el cáncer, otras áreas destacadas son los medicamentos antiinflamatorios (4,5 %) y antivirales (3,9 %) (figura 1).

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Figura 1. Formulaciones de NPL pegiladas exploradas como medicamentos para diversos trastornos y enfermedades según los datos de CAS Content Collection.

 

Se considera que el polietilenglicol tiene una baja capacidad inmunógena. Sin embargo, cada vez hay más datos que demuestran que activa respuestas inmunógenas, especialmente cuando se combina con otros materiales como las proteínas y los nanoportadores. Curiosamente, los anticuerpos anti-PEG se pueden encontrar en la población general en personas que tienen una baja probabilidad de haber recibido tratamientos pegilados sistémicos. Además, algunos compuestos modificados con PEG inducen anticuerpos adicionales contra el polietilenglicol, lo que puede tener un efecto adverso en la eficacia y la seguridad de los fármacos.

Con más de 50 millones de dosis de refuerzo de las vacunas contra el SARS-CoV-2 administradas hasta la fecha en Estados Unidos, surgen varias preguntas sobre la seguridad inmunitaria del polietilenglicol, incluidas las NPL pegiladas. Se han documentado casos de anafilaxia en un número pequeño de personas (2,5–4,7 por millón a fecha de abril de 2022) poco después de la administración de las vacunas para la COVID-19 de Pfizer-BioNTech (Cominarty®) y Moderna (Spikevax®). Los datos de CAS Content Collection muestran un crecimiento anual del número de documentos relacionados con los lípidos pegilados y sus efectos adversos inducidos por la respuesta inmunitaria hasta 2021 (inclusive) (figura 2).

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Figura 2. Crecimiento anual del número de documentos (patentes y no patentes) de CAS Content Collection relacionados con los efectos adversos inducidos por la respuesta inmunitaria a los lípidos pegilados, como la generación de anticuerpos anti-PEG, la depuración acelerada de la sangre (ABC) y las pseudoalergias relacionadas con la activación del sistema del complemento (CARPA).

Descripción de la capacidad inmunógena de la pegilación

La depuración acelerada de la sangre (o fenómeno ABC, por sus siglas en inglés) es una respuesta inmunógena inesperada observada en sustancias conjugadas con PEG que causa la depuración rápida de los nanoportadores pegilados. Este fenómeno se ha observado en muchos casos tras una administración reiterada y reduce la eficacia de las sustancias conjugadas con PEG y los nanoportadores.

Otra respuesta inmunitaria imprevista es una reacción de hipersensibilidad conocida como CARPA, que reduce considerablemente la seguridad de los nanoportadores pegilados y se asocia con una disminución de la eficacia de los tratamientos pegilados en los ensayos clínicos. El fenómeno CARPA se ha clasificado como pseudoalergia no mediada por IgE y causada por la activación del sistema del complemento.

La asociación entre la pegilación y los efectos adversos inducidos por la respuesta inmunitaria, como ABC y CARPA, está respaldada por los datos de CAS Content Collection, que ponen de manifiesto que la pegilación es un concepto clave en relación con estos efectos adversos (figura 3).

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Figura 3. Conceptos clave relacionados con los efectos adversos inducidos por la respuesta inmunitaria a los lípidos pegilados, como la generación de anticuerpos anti-PEG, ABC y CARPA, según los datos de CAS Content Collection.
 

La parte de polietilenglicol de la estructura del lípido pegilado es extremadamente hidrófila, flexible y móvil. Los componentes de la estructura química del lípido pegilado (figura 4) contribuyen a mejorar la estabilidad de las NPL, pero pueden afectar también a su seguridad y a su eficacia:

  • La longitud del PEG es un factor estructural esencial que afecta a la seguridad inmunitaria. El efecto parece bifásico, y tanto los conjugados de PEG de cadena larga como los de cadena corta parecen tener una probabilidad superior de inducir el fenómeno ABC.

  • Al igual que la longitud del PEG, su densidad (es decir, el porcentaje de PEG en las NPL) también produce un efecto bifásico. Sin embargo, son las densidades más bajas y más altas de PEG las que presentan el fenómeno ABC en menor grado.

  • Las diferencias en la arquitectura de PEG pueden tener algún efecto, y los conjugados de lípidos pegilados ramificados confieren a las NPL una mayor protección frente a la depuración (propiedades "stealth") que los PEG lineales.

  • Los grupos terminales funcionales unidos a las cadenas de la partícula de PEG son otro factor que afecta a su capacidad inmunogénica y a la velocidad de depuración.

  • Alguno parámetros, como el tamaño y la carga superficial también pueden afectar a la inmunogenia. Por ejemplo, los portadores pegilados integrados por fosfolípidos con carga negativa pueden estimular el sistema inmunitario por medio de la activación del complemento en mayor medida que las vesículas sin carga.

  • Al igual que la parte del PEG, la estructura y la longitud de la cadena hidrófoba del lípido pueden determinar también el grado en el que se dan los efectos inmunógenos, pero también la eficacia.

  • El grupo de anclaje del lípido empleado (por ejemplo, el colesterol como grupo de anclaje) otorga a las NPL pegiladas una mayor permeancia en la circulación y una biodisponibilidad superior en todo en organismo.

  • La unión del lípido es otro parámetro importante en el diseño y el rendimiento del lípido, de modo que la sustitución de una unión de éster por una unión de carbamato permite crear vesículas inestables.

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Figura 4. Esquema de la estructura de un lípido pegilado. En la parte lipídica se usa un resto de colesterol en lugar del resto hidrófobo de dialquilo más utilizado.

 

Mejorar la seguridad y la eficiencia del polietilenglicol en los medicamentos

Aunque la pegilación se ha convertido en la técnica de referencia para modificar nanoportadores farmacéuticos con el fin de desarrollar sistemas eficaces de administración de fármacos, la seguridad inmunitaria es un aspecto esencial de la investigación actual y del desarrollo de nanomedicamentos como las NPL. De hecho, en la actualidad hay más de 200 ensayos clínicos registrados en ClinicalTrials.gov para examinar la seguridad de los lípidos pegilados, principalmente la doxorrubicina liposomal pegilada en varios tipos de tumores sólidos y las vacunas de ARNm para el SARS-CoV-2, Comirnaty® y Spikevax®.

Entender los factores que influyen en la producción de anticuerpos anti-PEG es crucial tanto para los investigadores como para los médicos que aspiran a desarrollar vehículos farmacológicos novedosos o a ajustar la vía de administración y la pauta de inyecciones para maximizar la eficacia de los tratamientos.

Se ha investigado un conjunto de polímeros alternativos, como la polioxazolina, el alcohol de polivinilo y el poliglicerol, para resolver los problemas inmunógenos del polietilenglicol. Aunque se han documentado algunos beneficios, hasta la fecha ningún agente ha demostrado ser superior al PEG en cuanto a su capacidad para aumentar el rendimiento farmacocinético de las NPL, y todos presentan sus propios riesgos de hipersensibilidad. Actualmente se están desarrollando otros polímeros alternativos que imitan las propiedades de protección frente a la depuración ("stealth") del polietilenglicol, como los polímeros zwitteriónicos e hidrófilos.

Aunque las investigaciones recientes han ayudado a entender muchos de los factores que contribuyen a la inmunogenia, la toxicología inmunitaria de los nanomedicamentos sigue siendo un área de investigación poco explorada situada en una amplia intersección entre la nanotecnología, la inmunología y la farmacología. Avanzar en el conocimiento de esta área puede ayudarnos a desarrollar formulaciones farmacéuticas óptimas que reduzcan las reacciones inmunitarias no deseadas y mejoren la seguridad y la eficiencia de los medicamentos pegilados.

Lea nuestro resumen ejecutivo o el artículo revisado por pares publicado en Bioconjugate Chemistry.

Cinco formas de fabricar embalajes médicos sostenibles

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Desde los usuarios individuales a las grandes corporaciones, son muchas las personas que buscan la manera de cambiar a productos y procesos más sostenibles. Los embalajes respetuosos con el medioambiente, que minimizan los residuos y priorizan el uso de materiales reciclables y biodegradables, se han convertido en algo habitual en muchas facetas de nuestra vida. Sin embargo, cuando el objetivo es crear embalajes médicos sostenibles, el sector se enfrenta a varios desafíos importantes.

Los fabricantes de plásticos desempeñan un papel fundamental en el fomento de la sostenibilidad mediante el desarrollo de opciones de embalaje que puedan usar los fabricantes de dispositivos médicos y los profesionales sanitarios. Al diseñar soluciones de embalaje innovadoras que cumplan los complejos requisitos de los dispositivos médicos, surge una pregunta: ¿es posible lograr la sostenibilidad del embalaje de productos médicos? Nuestra respuesta: por supuesto.

1. Reducir, reutilizar, reciclar

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Aunque el sector médico se enfrenta a numerosos desafíos únicos en materia de sostenibilidad, existen algunas áreas en las que se pueden elegir opciones sostenibles clásicas. En un sector de alta tecnología como este, es fácil pasar por alto algunas opciones de sostenibilidad más generalizadas, olvidando que también pueden contribuir a una estrategia eficaz.

Se pueden adoptar políticas como las siguientes:

  • Reducir los componentes de embalaje innecesarios y optar por estrategias de marca más sostenibles que minimicen la cantidad de embalaje requerido.
  • Diseñar líneas de productos que incluyan contenedores reutilizables y versiones del producto que se puedan rellenar con el fin de facilitar la reutilización.
  • Cambiar a materiales reciclables o biodegradables en los embalajes para reducir la cantidad de residuos producidos.

El sector de los plásticos se juega mucho con estas políticas. Los plásticos tradicionales no son biodegradables y su uso causa contaminación debida tanto a los residuos como a los microplásticos. Para evitar estas consecuencias medioambientales, se están dando pasos encaminados a reducir la cantidad de embalaje y a usar sustitutos reciclables o biodegradables para los plásticos. Por este motivo, el desarrollo de nuevos polímeros y métodos de reciclaje es esencial para el futuro de los embalajes de plástico.

En los últimos años, la experimentación ha impulsado algunos avances interesantes en la tecnología de los plásticos que se podrían aplicar para crear embalajes médicos sostenibles. Por ejemplo:

El éxito de estos avances tecnológicos radica en gran medida en su rentabilidad y su escalabilidad. El uso de enzimas de despolimerasa para la degradación del PET se ha topado con esta barrera a causa de enzimas como la cutinasa de compost de hojas y ramas, que se desnaturaliza a temperaturas elevadas, lo que limita su escalabilidad. Por suerte, el desarrollo de nuevas tecnologías como las superenzimas que degradan el PET, por ejemplo, la PET hidrolasa (PETasa), podría ofrecer una escalabilidad sostenible desde el punto de vista financiero y medioambiental.

2. Desarrollar embalajes estériles sostenibles

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Uno de los principales desafíos de la sostenibilidad de los embalajes médicos es la necesidad de garantizar que sean estériles. Garantizar la esterilidad de los contenidos es esencial para la seguridad de los pacientes y, por tanto, irrenunciable. El embalaje debe cumplir las normas ISO en lo tocante a la creación de una barrera estéril. Por este motivo, los plásticos, que se pueden moldear fácilmente para crear un entorno estéril totalmente sellado, estanco y no reactivo, son un material ideal para los embalajes estériles.

Lamentablemente, buena parte de estos embalajes son de un solo uso y no se reciclan, lo que genera enormes cantidades de residuos. Un estudio realizado en 2022 en un hospital alemán descubrió que los envases de plástico generaban 16 g de residuos por paciente y día. Este ingente consumo de plástico para los envases pone de manifiesto lo importante que es innovar en esta área. 

Sin embargo, la tarea de crear embalajes médicos sostenibles para usos estériles no recae solo sobre el sector de los plásticos. Los fabricantes están impulsando el uso de plásticos reciclables, pero el proceso de reciclaje requiere una infraestructura que permita usar estos flujos de residuos sostenibles. Por ejemplo, cualquier envase abierto en un quirófano una vez iniciada la operación se debe eliminar como residuo con riesgo biológico. Para que sea posible reciclarlo, el envase se tiene que desechar en un contenedor de residuos diferente que se retira antes de que el paciente entre en el quirófano. Aunque esto es posible en muchos casos, es necesario que los profesionales médicos fomenten este tipo de cambio cuando están en el quirófano.

Dado que la reciclabilidad de los envases estériles es baja o nula en algunos casos, los fabricantes de plásticos pueden ir un paso más allá y reducir o sustituir el contenido de plástico siempre que sea posible. Esto se puede lograr reduciendo los componentes de plástico del embalaje a lo estrictamente necesario o desarrollando materiales bioplásticos alternativos como los siguientes:

Almidón El almidón de las plantas con plastificantes añadidos se usa para crear envases farmacéuticos flexibles o rígidos con una vida útil controlable, como las bandejas.
Celulosa La celulosa vegetal se utiliza para crear diversos bioplásticos, como el acetato de celulosa, que se usa en los laboratorios y en el sector farmacéutico.
Quitina y quitosano La quitina, que se obtiene de invertebrados o levaduras para crear embalajes antimicrobianos, se puede desacetilar para producir un derivado conocido como quitosano
Xylan Se obtiene de la pared de células vegetales y de las algas para crear envases farmacéuticos.
 
Proteína Diversas fuentes vegetales y animales con cadenas laterales modificadas se usan para crear polímeros sintéticos con los que se fabrican embalajes.

Los análisis de las tendencias de estas alternativas de bioplásticos muestran que los bioplásticos a base de almidón lideran las publicaciones de revistas y patentes desde hace 20 años (véase la figura siguiente). El quitosano ha ganado también una enorme popularidad, lo que se refleja en una tendencia creciente en el número de artículos de revistas y publicaciones de patentes. El desarrollo de bioplásticos que no proceden del petróleo y no producen los mismos residuos perjudiciales cuando se queman en los sistemas de procesamiento de residuos con peligro biológico desempeñará un papel fundamental en el futuro de los embalajes médicos estériles.

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El desarrollo de bioplásticos que no proceden del petróleo y no producen los mismos residuos perjudiciales cuando se queman en los sistemas de procesamiento de residuos con peligro biológico desempeñará un papel fundamental en el futuro de los embalajes médicos estériles.

3. Reemplazar los materiales protectores de los envases

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Aunque el objetivo global de los embalajes médicos sostenibles es reducir su uso en la medida de lo posible, el transporte de equipos médicos delicados suele requerir grandes cantidades de embalaje protector. El equipo médico delicado o sensible es, por regla general, caro y en algunos casos irremplazable, por lo que asegurarse de que el embalaje empleado es seguro para el transporte no es negociable.

Dado que la cantidad de embalaje no se puede reducir, es necesario realizar elecciones estratégicas de materiales sostenibles. El uso extendido de poliestireno para este propósito genera residuos y contaminación por microplásticos, pero afortunadamente ya existen opciones de embalaje sostenibles que los fabricantes de dispositivos médicos podrían adoptar. El embalaje se puede fabricar en gran parte con materiales reciclados o biodegradables mediante el uso de envoltorios de papel con burbujas, cartón triturado y cacahuetes de espuma biodegradables.

El material de embalaje aporta fundamentalmente volumen y es poco probable que se contamine con sustancias que representen un riesgo biológico, lo que deja también cierto margen para la circularidad en la fabricación de los plásticos. Si las empresas pueden encontrar formas de reutilizar los materiales de embalaje y reciclar su alto volumen de residuos para producir nuevos materiales de embalaje, pueden crear un ciclo mucho más sostenible para los embalajes de plástico.

Para que esto fuese posible, tendrían que ponerse en marcha en el sector médico iniciativas dirigidas a la reutilización de materiales y habría que desarrollar en las plantas de fabricación de plástico procesos de reciclaje para producir nuevos embalajes y reciclar los usados. Los proveedores de plástico podrían desarrollar sistemas de reciclaje de ciclo cerrado para los residuos de sus propios productos de embalaje con el fin de convertirlos en nuevos materiales de embalaje, lo que aumentaría la sostenibilidad y generaría nuevas fuentes de ingresos.

4. Innovar en el ámbito de los transportes con control de la temperatura

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En el sector médico, los embalajes no se usan solo como protección. Muchos artículos se tienen que transportar en envases que mantengan una temperatura concreta. Esta es una barrera importante para el uso de embalajes médicos sostenibles, debido al uso generalizado de métodos de refrigeración y materiales aislantes que no son sostenibles.

Al igual que en el caso de los materiales de embalaje, la sostenibilidad del aislamiento se puede mejorar mediante el uso de materiales reciclables o biodegradables. La sostenibilidad se puede fomentar desarrollando materiales aislantes más eficaces, ya que eso reduciría la cantidad de aislamiento requerida. De esta forma, el desarrollo de nuevos polímeros para crear opciones de materiales aislantes más eficaces y respetuosas con el medioambiente puede ser una oportunidad interesante para los fabricantes de plásticos.

Los materiales aislantes sostenibles que usan alternativas al plástico, como el cartón o los plásticos con un alto potencial de reciclaje, están empezando a llegar al mercado, aunque todavía queda margen para desarrollar materiales aislantes sostenibles y de gran eficacia adaptados a las necesidades del sector médico.

Además del aislamiento, la distribución con cadena de frío requiere el uso de congeladores y servicios de transporte con control de la temperatura. Una mejora de la eficacia del aislamiento de los embalajes podría aumentar la cantidad de tiempo que los productos se pueden almacenar fuera de estos servicios, lo que reduciría la dependencia de sistemas de refrigeración con un elevado coste energético.

5. Garantizar la sostenibilidad del ciclo de vida

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El uso de materiales solo es una parte del proceso para crear embalajes médicos sostenibles. Debemos garantizar la sostenibilidad a lo largo de todo el ciclo de vida del material. Durante el desarrollo de polímeros biodegradables o reciclables, los fabricantes de plásticos deben tener en cuenta factores como los siguientes:

  • Escasez de las materias primas.
  • Transporte.
  • Consumo de energía de la fabricación.
  • Accesibilidad y subproductos del reciclaje.

En cuanto a los bioplásticos, las alternativas vegetales se suelen publicitar como totalmente sostenibles. Sin embargo, el uso de almidón, celulosa, xylan, quitina y polímeros basados en proteínas debe sustentarse en prácticas agrícolas sostenibles y renovables para suministrar estos materiales.

Los plásticos de ácidos polilácticos (PLA) se crean a partir del almidón vegetal y se solían promocionar como alternativas a los plásticos compostables y con una huella neutra desde el punto de vista del carbono. Lamentablemente, pronto surgieron críticas que daban una visión realista sobre la sostenibilidad de los PLA, ya que es necesario separarlos de otros residuos y transportarlos a instalaciones de compostaje especiales. Aunque, técnicamente, los PLA se descomponen en estas instalaciones, el proceso es mucho más similar al reciclaje, con lo que su ciclo de vida es parecido al de los plásticos tradicionales.

La historia de los PLA pone de relieve la importancia del proceso de diseño de los nuevos materiales sostenibles, que debe tener en cuenta todo su ciclo de vida. Garantizar la sostenibilidad a largo plazo de los nuevos materiales ayudará a aumentar su valor y su popularidad a largo plazo.

¿Es posible crear embalajes médicos sostenibles?

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Aunque los fabricantes de plásticos se enfrentan a desafíos relacionados con las necesidades de los productos médicos estériles, delicados o sensibles a la temperatura, existen innumerables oportunidades de innovación. El desarrollo de nuevos bioplásticos y de tecnologías de reciclaje innovadoras abre la puerta al futuro sostenible de los embalajes médicos. Estas tecnologías, combinadas con las iniciativas de los fabricantes de dispositivos médicos y los profesionales sanitarios dirigidas a fomentar la reciclabilidad y la sostenibilidad del ciclo de vida de los embalajes, pueden ser el camino hacia un nuevo futuro más sostenible en el sector médico.

Publicación revisada por pares: capacidad inmunógena del PEG y seguridad de las vacunas

CAS Science Team

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Las nanopartículas lipídicas han ampliado los límites de la administración de medicamentos, como ilustran el reciente éxito de las vacunas para la COVID-19 o una historia escalonada de nuevos mecanismos de administración de fármacos. Sin embargo, esta técnica tiene una desventaja: reacciones inmunitarias que reducen la seguridad y la eficacia de las nanopartículas lipídicas pegiladas. Con un proceso de desarrollo clínico repleto de nuevas e interesantes terapias de ARN, ¿cómo podemos superar estos obstáculos? Descubra las tendencias emergentes, las oportunidades y los desafíos en nuestra última publicación revisada por pares, disponible en Bioconjugate Chemistry.

Desafíos y oportunidades en los estudios de la relación estructura-actividad (SAR)

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Una conversación con el Dr. Ben R. Taft, director de química de Via Nova Therapeutics

Ante el imparable aumento de los conocimientos y el rápido avance de las tecnologías, el ritmo del cambio en la industria del descubrimiento de fármacos se ha acelerado. Los desafíos del pasado son las oportunidades del presente, que se convertirán pronto en la normalidad del futuro. En esta serie de artículos, compartimos las conversaciones que hemos mantenido recientemente con profesionales del descubrimiento de fármacos, que reflejan esta intersección entre el desafío y la oportunidad. Esperamos que les resulten tan interesantes y estimulantes como a nosotros.

En este primer artículo, presentamos una conversación con el Dr. Ben R. Taft, director de química médica en Via Nova Therapeutics, sobre los desafíos y las oportunidades de los estudios de SAR.

CAS: ¿Cuál ha sido el mayor cambio que ha experimentado en los estudios de SAR desde que empezó a trabajar en este campo?

Ben: Los cambios del mundo de los datos. La transición hacia la digitalización en la industria ha tenido un impacto enorme. En paralelo, también ha habido una eclosión de la ciencia de datos y las herramientas para visualizar e interpretar los datos. Gracias a que la digitalización ha hecho más accesibles los datos, hemos asistido al desarrollo de herramientas que los conectan, vinculándolos y asociándolos con otros datos, lo que permite a los equipos trabajar de un modo mucho más eficiente. Con estas herramientas, podemos identificar tendencias en los datos y hacer nuevas observaciones que antes no estaban a nuestro alcance.

Además, ha habido avances en el aprendizaje automático y la inteligencia artificial (IA). Cuando se combinan todos estos elementos, se concluye que están sucediendo muchas cosas apasionantes en el mundo de los datos.

CAS: Me alegro de que haya mencionado el aprendizaje automático. Está en boca de todos hoy en día. ¿Cómo están influyendo la inteligencia artificial y el aprendizaje automático en el descubrimiento de fármacos y los estudios de SAR?

Ben: Creo que este campo no ha hecho más que empezar, pero ya estamos viendo sus efectos en las predicciones y la optimización de estructuras.No soy experto en esta área, pero mi percepción es que, a un nivel muy básico, el impacto del aprendizaje automático es mayor cuando se tienen conjuntos de datos grandes. Es útil para identificar tendencias y conocimientos en conjuntos de datos que son demasiado grandes y complejos para que los humanos los interpreten, pero que el aprendizaje automático puede analizar muy deprisa y con gran eficiencia. Por ejemplo, si se tienen suficientes datos del tipo adecuado, se pueden crear modelos que ayuden a diseñar nuevas estructuras prediciendo cosas como la solubilidad, la bioactividad en una enzima, etc.

Un buen ejemplo de un conjunto de datos que es demasiado grande para el análisis humano es el uso de bibliotecas codificadas por ADN para cribar la bioactividad. En esencia, generan miles de millones de puntos de datos usando el cribado de bibliotecas codificadas por ADN y sus propios algoritmos personalizados de aprendizaje automático para analizar esos datos y predecir las estructuras más adecuadas para sintetizarlas y someterlas a nuevas pruebas.

Pero, como me recuerdan siempre mis colegas que trabajan en esta área, el resultado de cualquier proyecto de aprendizaje automático o inteligencia artificial es solo tan bueno como lo sean los datos que se introducen en el proyecto. La calidad de un modelo y su capacidad de hacer predicciones que funcionen en el mundo real está muy limitada por el tamaño del conjunto de datos y por el rango y la diversidad de los datos.

CAS: ¿Cuál es, en su opinión, el beneficio derivado de usar la inteligencia artificial y el aprendizaje automático? ¿Es solo acelerar el trabajo o cree que mejora lo que se hace?

Ben: Creo que nos están ayudando a identificar nuevas estructuras que, de no ser por estas tecnologías, no habríamos podido predecir, y eso nos permite aumentar la eficiencia y asegurarnos de que no estamos dejando nada relevante de lado. Veamos un ejemplo. En un proyecto típico, se sintetizan entre 200 y 2000 análogos nuevos de un fármaco en un intento de depurar las distintas propiedades físicas, químicas y biológicas antes de elegir un candidato entre ese conjunto de compuestos. Cada uno de esos compuestos tiene entre diez y cincuenta datos asociados, y eso son muchos datos.

Aunque hay algunas herramientas excelentes para visualizar los datos y detectar tendencias, umbrales y acantilados de actividad, sigue existiendo un riesgo de error humano y de que algo se pase por alto. Sin embargo, con la inteligencia artificial y el aprendizaje automático, los modelos sugerirán los compuestos que se deben priorizar en función de determinadas tendencias u observaciones, y serán un apoyo para el trabajo del científico. Nos suministran datos adicionales para que podamos tomar decisiones más acertadas de un modo más eficiente.

No obstante, sigue siendo necesario sintetizar nuevos compuestos y obtener datos reales para tomar las decisiones finales.

Creo que lo que la gente espera es que, en vez de tener que producir entre 200 y 2000 nuevos compuestos para encontrar un candidato, solo tengamos que crear de 20 a 30 compuestos entre todos los diseños posibles. Desafortunadamente, creo que todavía falta bastante para eso.

CAS: Aunque todavía hay un largo camino por delante en lo relativo a la inteligencia artificial y el aprendizaje automático, ¿cuál cree que es su papel actual para el químico especializado en el descubrimiento de fármacos?

Ben: Los veo como una herramienta adicional dentro del conjunto de herramientas del que disponen los científicos que trabajan en este campo. A la postre, lo que hacemos es muy complejo y tiene innumerables matices, y hay tanta incertidumbre cuando un fármaco da el salto de los estudios in vitro a los humanos que no creo que la inteligencia artificial vaya a robarles el trabajo a los químicos en un futuro próximo. Tenemos que hacer todos los estudios toxicológicos y de seguridad trabajando con diferentes especies de animales preclínicos antes de pensar siquiera en usar un compuesto en humanos porque, por muchos datos, programas de software y tecnologías que tengamos hoy en día, esos estudios siguen siendo la mejor forma de predecir los resultados de seguridad en humanos.

Las herramientas de inteligencia artificial y aprendizaje automático que tenemos hoy en día facilitan el trabajo de los especialistas en el descubrimiento de fármacos y nos proporcionan información adicional.

CAS: Pasemos ahora del mundo virtual a la mesa del laboratorio. ¿Dónde se dan los mayores cuellos de botella en el descubrimiento de fármacos de moléculas pequeñas?

Ben: ¡Hay cuellos de botella por todas partes! Uno de los principales es la síntesis de compuestos nuevos. Durante la optimización de compuestos candidatos es necesario sintetizar cientos o incluso miles de nuevos análogos para cada estructura. Dado que para sintetizar un análogo se necesitan varias semanas, estamos hablando de una inversión enorme de tiempo y dinero, sobre todo si se tiene en cuenta todo el tiempo que los científicos dedican a coordinar esos esfuerzos.

Una vez creados los análogos, hay que someterlos a decenas de ensayos, recopilar los datos e iniciar la fase de análisis del ciclo de la que acabamos de hablar.

CAS: ¿Cree que existe alguna buena solución a este cuello de botella?

Ben: Estoy deseando poder usar las plataformas de química a microescala. Las plataformas de química a microescala permiten sintetizar y purificar rápidamente de decenas a cientos de nuevas moléculas con potencial farmacológico en placas en paralelo utilizando sistemas robóticos y software de vanguardia. Estas plataformas son interesantes porque, en teoría, permiten completar el ciclo de diseño, síntesis, pruebas, análisis y vuelta al diseño mucho más deprisa que los métodos convencionales y generan más datos con más rapidez. La esperanza es que nos ayuden a identificar en menos tiempo los mejores análogos y agilicen la toma de decisiones.

Lo que me gusta de estas plataformas es que producen datos reales, no los datos calculados o predichos que generan las plataformas de aprendizaje automático e inteligencia artificial. No ayudan a priorizar los análogos que se van a estudiar, sino a llevar a cabo el experimento para poder tomar decisiones sólidas ahora.

Ben: Esta conversación sobre datos predichos y empíricos plantea una cuestión importante sobre la tecnología. Lo que después de todo este tiempo en el sector, y en general trabajando como científico, me resulta bastante claro es que invertimos un montón de tiempo en hablar de diferentes tecnologías y estrategias. Por separado, estas tecnologías son unas herramientas estupendas, pero nunca me he encontrado con una situación en la que una única tecnología o estrategia sirva para todos los proyectos.

Para ser un buen especialista en el descubrimiento de fármacos es necesario conocer bien las diferentes tecnologías y estrategias y evaluar su idoneidad para cada proyecto. Siempre habrá limitaciones o diferencias entre los distintos proyectos de investigación de fármacos que harán que una situación difiera de las otras.

Por ejemplo, la inteligencia artificial no servirá en todos los proyectos. Hay muchas cosas que se tienen que evaluar —la diana, el perfil del producto farmacológico, la enfermedad, la población de pacientes, las vías de administración del medicamento, el lugar de administración—, y todos estos factores diferentes afectan a cada proyecto y lo hacen único. Una única herramienta, como la IA, no va a ser siempre la solución adecuada para todos los proyectos.

CAS: Ese es un aspecto importante de la elección de la tecnología adecuada para el proyecto. Hablemos ahora sobre el descubrimiento de fármacos en general, empezando por las moléculas pequeñas. ¿Por qué es necesario desarrollar tratamientos a base de moléculas pequeñas? Ya tenemos terapias de proteínas y anticuerpos, génicas y celulares, conjugados anticuerpo-fármaco, oligonucleótidos antisentido. ¿Dónde encajan en este panorama las moléculas pequeñas?

Ben: Es una excelente pregunta y me lleva de nuevo a lo que he comentado hace un momento: se necesita la tecnología adecuada para cada tarea y no hay una única solución que sirva para todos los problemas. Hay algunas cosas para las que los anticuerpos son perfectos, ¿no es cierto? Tienen una semivida larguísima en plasma, de modo que se puede administrar una dosis mensual, y su capacidad de unión con la diana es extraordinariamente eficiente. Pero también hay limitaciones: son caros de fabricar, difíciles de estabilizar, complicados de distribuir y se tienen que inyectar, una vía de administración que no es la ideal. Por último, y este es probablemente el factor más importante desde el punto de vista científico, no atraviesan membranas celulares a menos que se diseñen específicamente para hacerlo. Eso significa que no se pueden usar dianas biológicas intracelulares o situadas dentro de las membranas a menos que se extiendan fuera del tejido o la membrana celular.

Este es probablemente el mayor factor diferencial entre las moléculas pequeñas y los compuestos biológicos en general: con las moléculas pequeñas se pueden optimizar las propiedades para introducirlas en cualquier tipo de tejido, en cualquier parte del compartimento celular deseado. Además, en paralelo, se pueden optimizar las propiedades ADME o DMPK para que el fármaco se pueda administrar en un comprimido o una cápsula por vía oral, que es la forma en que los pacientes prefieren tomar los medicamentos.

Por otra parte, las moléculas pequeñas suelen ser más baratas de fabricar y tienen unas propiedades superiores de almacenamiento, estabilidad y distribución.

Pero, de nuevo, habrá casos en los que un programa de investigación de fármacos sea idóneo para un producto biológico o para cualquiera de estas otras nuevas modalidades terapéuticas, como terapias celulares, radioligandos, CRISPR, etc.

Están llegando al mercado y se están desarrollando opciones muy interesantes, pero ninguna de esas tecnologías va a servir para todos los proyectos de descubrimiento de fármacos.

CAS: Hablando de proyectos de fármacos, ¿puede explicarnos brevemente cuál es su función en su compañía actual, Via Nova Therapeutics?

Ben: ¡Claro! Estamos intentando encontrar soluciones para algunas enfermedades víricas que las grandes empresas farmacéuticas están dejando de lado. Via Nova nació como empresa derivada de Novartis, impulsada por Don Ganem y Kelly Wong. Queríamos no solo seguir trabajando en los programas que ya habíamos iniciado, sino también profundizar en nuevas áreas de investigación, centrándonos en enfermedades víricas a las que las grandes farmacéuticas no estaban dedicando suficientes recursos.

Las grandes compañías farmacéuticas no suelen dedicar muchos esfuerzos a las enfermedades víricas a menos que sean crónicas, como la hepatitis o el VIH. Pero fuera de ese grupo hay muchas necesidades sin resolver. La COVID fue un gran recordatorio de eso. En Via Nova, estamos trabajando en enfermedades víricas agudas y subagudas, muchas de las cuales carecen de tratamiento, como el poliomavirus BK.

CAS: En esta última pregunta, vamos a darle una varita mágica para arreglar cualquier componente del proceso de descubrimiento de fármacos que desee. ¿Qué elegiría?

Ben: Creo que el mayor problema al que se enfrenta nuestro sector tiene dos vertientes.En primer lugar, el público general no entiende realmente cómo se descubren los fármacos y cuánto tiempo, esfuerzo y dinero se necesita para desarrollar nuevos medicamentos. Una mejora de la transparencia y la educación acerca del sector biofarmacéutico sería beneficiosa para todos.

En segundo lugar, creo que nuestro paradigma de financiación para el descubrimiento de fármacos y la investigación para el desarrollo es algo limitado porque el capital es esencialmente privado. El dinero procede del mundo de las inversiones o del mundo financiero, y las motivaciones son capitalistas. Los proyectos que reciben más ayuda no son necesariamente los más importantes para los pacientes, sino aquellos con más potencial para generar beneficios. Esas decisiones se propagan hasta el nivel científico, de modo que un científico podría tener una idea brillante para un nuevo fármaco que curaría por completo una enfermedad para la que no existe ningún tratamiento, pero si el número de pacientes en todo el mundo es limitado, la estrategia de negocio no se considerará viable y el proyecto tiene pocas probabilidades de conseguir apoyo.

Creo que todo este sistema de priorización y financiación de la investigación médica y para el descubrimiento de fármacos, a largo plazo, tiene algunas consecuencias negativas sobre las enfermedades que se priorizan y el coste de los medicamentos. Un mayor conocimiento y más información general sobre la financiación de nuestra industria y sobre lo difícil que es conseguir financiación podría llevar a un número mayor de personas a pensar en la manera de resolver este problema y generar nuevas ideas y nuevos modelos de financiación de la investigación, ya sea por parte del gobierno o de otros actores sociales. 

Al fin y al cabo, yo me dediqué al descubrimiento de fármacos para crear medicamentos que pudieran tratar o incluso curar enfermedades. Deberíamos asegurarnos de crear los medicamentos que necesitan los pacientes, no únicamente los más rentables.

Ben has been working as a medicinal chemist since 2011. After completing his postdoc, he joined Novartis, where he conducted discovery-phase research for oncology indications. While at Novartis, he transitioned to infectious disease drug discovery. He then joined Via Nova Therapeutics, a Novartis antiviral spinout founded by Don Ganem and Kelly Wong, when Novartis exited the infectious disease space.
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