이 분야에 처음 관심을 갖는 사람이든, 전문가든 모두가 생물 직교 화학에 대한 종합적인 리소스를 활용할 수 있습니다. CAS의 최신 Insight Report에 나타난 해당 분야의 동향에 대한 깊이 있는 견해, 상호 심사를 거친 세부적인 Bioconjugate Chemistry 학술지, Bioorthogonal chemistry에서 당류의 역할에 대한 짧은 기사, click chemistry과 bioorthogonal chemistry를 간략히 안내하는 기사를 읽어보십시오.
2022년 노벨 화학상은 클릭 화학과 생물 직교 화학 개발 업적을 이룬 Carolyn R. Bertozzi, Morten Meldal, K. Barry Sharpless가 수상했습니다. 이들은 대기 또는 생물학적 조건 하에서 분자를 빠르게 연결하는 데 사용할 수 있는 반응을 연구했습니다. 이 연구는 다양한 응용이 가능하며 중합체, 제약 분야부터 생물학적 기전 연구, 새로운 생물학적 치료법 개발에까지 활용되고 있습니다.
생물 직교 화학에 대한 CAS 리소스: Insight 보고서, 생체 접합 화학 관련 학술지, 생물 직교 화학에서 당류
의 역할에 대한 기사
클릭 화학은 단편을 보다 복잡한 구조로 조립하기 위한 빠르고 구체적인 반응의 집합입니다. 클릭 화학이라는 용어는 K. Barry Sharpless 교수가 처음 사용한 용어로, 그는 효소의 활성 부위에서 작은 분자를 결합하여 효소 억제제를 만들 수 있다고 생각했습니다. 그는 동료인 Morten Meldal 교수와 함께 1,2,3-트리아졸을 만들기 위해 아지드화물과 단말 알카인의 휘스겐 환 첨가 반응의 위치 선택적 구리-촉매 버전을 개발했습니다. 이 방법은 간편성과 신뢰성으로 인해 중합체, 항체, 약제를 준비하기 위한 용도로 사용되었습니다. 중합체 용도로 티올-엔, SuFEx 반응과 같은 다른 클릭 반응도 개발되었습니다.
CAS 데이터베이스의 약 30,000건의 문서는 “클릭 화학” 개념을 사용했습니다. CAS 데이터베이스에서 “클릭 화학"을 처음 참조한 것은 1999년이었습니다(“클릭 화학: 병합 프로세스와 신약 개발 화학을 위한 개념”(H. C. Kolb 공저), Book of Abstracts, 217th ACS National Meeting, Anaheim, Calif., March 21-25 (1999), ORGN-105 발행인: 미국화학학회, Washington, D.C.) 단체가 아지드화물-알킨 환 첨가 반응을 가장 먼저 참조한 것은 2002년이었습니다. Sharpless 그룹이 클릭 화학에 대해 가장 많이 이용한 문서, “클릭 화학: 몇몇 바람직한 반응의 다양한 화학 기능”은 11000회 이상 인용되었습니다.
직교 화학(1990년대 후반 Carolyn Bertozzi가 처음 사용한 용어)은 생물학적 조건(상온 또는 유사 온도, 수용액, 생물학적 분자 존재, 낮은 농도)에서 빠르게 발생할 수 있는 반응을 설명합니다. 세포 내에는 많은 분자가 다양한 작용기를 가지며 단일 작용기와 함께 선별적으로 발생하는 반응은 생물학적 시스템의 동작을 이해하는 데 유용합니다.
Carolyn Bertozzi와 연구진은 생물학적 시스템의 당질 연구에 사용할 에스테르 치환 트리아릴포스핀이 포함된 아지드화물의 슈타우딩거 반응을 처음 개발했습니다. 상온의 생물학적 조건에서 아지드화물-알킨 첨가 환화가 빠르게 나타나는 데 필요한 구리 촉매제는 세포에 독성을 갖습니다. Bertozzi 연구진은 1960년대 초 Wittig와 Krebs가 수행한 연구를 기반으로 스트레인 순환 알킨(strained cyclic alkyne)을 개발했습니다. 순환 알킨은 상온에서 촉매제 없이 스트레인-촉진 아지드-알카인 첨가 환화(Strain-Promoted Azide-Alkyne Cycloaddition, SPAAC)를 수행한 후 생세포에서 사용할 수 있습니다. SPAAC는 생세포 내 생물학적 프로세스를 보고 이해하는 데 중요한 역할을 해 왔습니다. 다른 다양한 생물 직교 반응도 개발되었습니다.
지금까지 CAS 데이터베이스의 약 3000건 문서에서 "생물 직교 화학"이라는 용어를 사용했으며 가장 처음 참조한 사례는 Bertozzi 교수 실험실의 박사 과정 학생 G. A. Lemieux의 박사 학위 논문이었습니다. Bertozzi 교수 연구실의 생물 직교 반응 개발 연구 사례는 “메커니즘에서 마우스로: 2가지 생물 직교 반응 이야기”에 나와 있습니다. 생물 직교 반응에 대한 개요 정보는 별도 보고서에 나와 있습니다. 이 문서는 생물 직교 화학을 논의하는 Bertozzi 그룹이 가장 많이 인용한 글로, 2400번 넘게 인용되었습니다.
생물 직교 화학은 지난 20년 동안 많은 성장을 이루었으며 최근 더 폭넓게 활용되고 있는 것으로 나타났습니다. 이 분야에서 주목할 만한 개발 및 응용 사례를 연도별로 정리해 보았습니다.
또한 CAS 컨텐츠 컬렉션을 분석하여 간행물에서의 생물 직교 용어 사용 증가 현황과 생물 직교 화학 분야에서의 사용 증가를 비교했습니다.
이 표를 보면 2010년과 2020년 사이 생물 직교 화학을 가장 많이 사용한 단일 용도가 이미징이고 그 다음이 제약 분야라는 것을 알 수 있습니다. 라벨 표기를 위해 생물 직교 화학을 사용한 사례가 약제 관련 용도의 문서 횟수와 거의 비슷하다는 것으로 보고되었습니다. 그러나 라벨 표기는 특징이 정해지지 않은 다양한 용도를 나타낼 수 있습니다. 유사한 수의 문서가 기계 또는 질량 분석 연구용 히드로겔 또는 진단 시약에서 생물 직교 화학을 사용했습니다.
이미징, 진단, 약물 전달 분야는 이러한 접근에 따라 크게 바뀌고 있지만 다음 영역의 경우 더 많은 기회를 기대할 수 있습니다.
이러한 방법을 통해 합성의 용이성 및 신뢰성과 함께 생물학적 기전에 대한 이해도가 높아지고 보다 효과적이고 선별적인 치료 개발이 가능해졌습니다. 이러한 업적은 화학, 생물학, 의학 전반의 기술 발전에 이바지했으며 불가능한 일을 가능하게 만들었습니다. 이 분야에 대한 CAS만의 고유한 견해가 궁금하시다면 생물 직교 화학의 미래 기회를 예측할 수 있는 이전 동향을 토대로 한 CAS Insight 보고서를 다운로드하거나 상호 심사를 거친 간행물을 참조하십시오.
최근 세계보건기구(WHO)는 새롭게 주목을 끌고 있는 SARS-CoV-2 변이를 발견했습니다. 새로운 오미크론 변이(B.11.539)는 남아프리카 공화국의 대표적인 유전자 서열 연구 조직이 처음 발견하여 WHO에 보고했습니다. 현재까지 가장 많이 변형된 이 특별한 변이는 50가지가 넘는 돌연변이가 발견되었으며 그중 30가지 이상이 스파이크 단백질에서 나타납니다.
오미크론 변이에 대한 예비 연구에 따르면 2019년 중국에서 처음 발견된 바이러스가 최초 형태에서 크게 진화되었음을 알 수 있으며 이는 기존 COVID-19 감염자의 재감염 가능성과 현재 1세대 백신의 면역력이 효과를 발휘하지 못할 가능성이 크게 증가했음을 의미합니다. 이러한 변이는 전세계의 팬데믹 회복 추세를 크게 둔화시켜 사회, 경제적인 영향을 미칠 수 있습니다.
오미크론의 구조는 오미크론 변이가 면역 회피와 전달성에 대해 더 큰 우려를 낳는 주된 이유이며, 백신 접종자도 예외가 아닙니다. 여러 가지 수용체 결합 영역(RBD) 및 N-말단 영역(NTD) 돌연변이가 중화 항체 저항과 관련이 있으며 프로타아제 분해 돌연변이는 셀 주입을 용이하게 하고 전달성을 높일 수 있는 것으로 알려져 있습니다. 실제로, 여러 연구에서 이러한 돌연변이가 변이된 SARS-CoV-2 바이러스를 중화하는 면역 체계 기능에 영향을 미치고 면역 중화 기능을 10배까지 낮출 수 있다는 사실이 밝혀졌습니다.
새로운 변이는 남아프리카 공화국에서 처음 발견되었으며 현재 오스트레일리아, 유럽, 캐나다, 아시아는 물론 최근에는 미국에서도 사례가 확인되었습니다. 그러나 많은 전문가들은 이전 델타 변이 확산 경험을 토대로 오미크론이 이미 전세계에 크게 확산되었을 것으로 믿고 있습니다. 나파모스타트, 카모스타트메실산염 등과 같이 SARS-CoV-2의 비스파이크 단백질을 표적으로 삼는 저분자 약물도 있고 오미크론에도 효과적이지만 이 팬데믹 상황을 종식시키기 위해서는 현재는 물론 향후 나타날 변이에도 효과적일 수 있는 백신 개발이 필요합니다.
즉, 1세대 COVID-19 백신의 표적이 되는 주요 항원은 SARS-CoV-2 바이러스성 스파이크(S) 단백질(아래 그림 참조)입니다. 이 단백질은 SARS-CoV-2 바이러스가 인체 세포에 침투하는 데 도움을 줍니다. 오늘날의 최신 mRNA 백신은 S 단백질을 항원으로 인코딩하여 중화합니다.
SARS-CoV-2 바이러스의 빠른 진화에 따라 연구원들은 S 단백질만으로도 백신 설계에 적합한 항원인지 여부를 평가해야 합니다. 팬데믹 무력화를 위한 백신 및 치료법 포트폴리오가 처음 전개되고 있는 현 상황에서 과학자들은 SARS-CoV-2 바이러스에 대한 면역 반응과 관련해 지난 2년 간 얻은 모든 정보, 방어 면역과 반응의 상관 관계, 변이를 거듭하는 S 단백질 표적화를 확대 또는 배제하기 위해 필요한 2세대 백신 제조와 이러한 연구의 연관성을 고려해야 합니다.
특히 SARS-CoV-2처럼 진화와 변이를 거듭하는 바이러스에 대한 "방어 면역"을 개발하려는 노력에 영향을 미치는 요인은 많습니다. 이상적으로는 침입 바이러스, 박테리아 등을 인식 및 비활성화할 수 있는 면역 반응을 달성해야 합니다. 방어 면역에는 체액 면역과 세포 면역이 모두 포함됩니다. 최근 발표된 연구에서 보고된 SARS-CoV-2에 대한 면역 반응이 아래 표에 나와 있습니다. 미감염자의 COVID-19 단백질에 대한 항체 및 T-세포 반응은 폭넓게 나타나지만 완벽하지는 않습니다. 이러한 반응은 주로 바이러스 구조 단백질(S, 핵단백질, 막단백질)을 표적으로 삼습니다. 이러한 반응의 일부가 방어 면역을 주로 담당합니다.
| 체액 면역 | 세포 면역 | ||||
| 단백질 항원 | IgG* | IgA* | CD4 T-세포 | CD8 T-세포 | 기억 T-세포 |
| 3C-유사 프로테아제 | + | + | |||
| S 단백질 | + | + | + | + | + |
| 핵단백질 | + | + | + | + | + |
| 작은 외피 막 단백질 | + | ||||
| 막 단백질 | + | + | + | + | |
| Orf3 단백질 | + | + | |||
| Orf6 단백질 | |||||
| Orf7a 단백질 | + | ||||
| 부속 단백질 7b | + | ||||
| Orf8 단백질 | + | + | + | ||
| Orf10 단백질 | |||||
*S 단백질 중화 항체 포함
S 단백질 항원은 바이러스 표면을 덮어 면역 체계가 쉽게 발견할 수 있다는 점에서 방어 면역의 적합한 표적입니다. 그러나 위 표에 나와 있는 일부 체액 및 세포 면역 반응은 스파이크 단백질 이외의 SARS-Cov-2 항원이 그 표적입니다. 이러한 관찰 결과는 바이러스 변이 및 돌파 감염의 발생과 함께 단일 항원(즉 S 단백질)에 대한 면역 반응을 공략하는 백신이 효과적인 백신에 필요한 폭넓은 면역성을 제공하지 못할 수 있음을 시사합니다. 이러한 유형의 중화 항체는 일반적으로 방어 면역 반응의 필수 요소이지만 면역력을 유지하는 데는 충분하지 않습니다. 다른 SARS-CoV-2 항원에 대한 체액 및 세포 반응이 광범위한 방어 면역을 제공할 수 있는지에 대해서는 연구가 더 필요합니다.
SARS-CoV-2 감염과 방어 면역의 관계는 정확하게 알려져 있지 않지만 인플루엔자 바이러스(IAV) 백신에 대한 최근 연구에서 몇 가지 유용한 통찰력을 얻을 수 있습니다. IAV 기질 단백질(M2e) 또는 핵단백질(NP) 면역은 모두 방어 면역을 생성합니다. COVID-19 백신 연구원들은 변이가 많은 SARS-CoV-2 S 단백질과 ORF8과 같은 고유한 보존성 SARS-CoV-2 단백질을 표적으로 정할 수 있습니다. ORF8 단백질은 현재 그 특성이 정의되지 않았지만 2세대 SARS-CoV-2 백신의 새로운 보존성 항원 표적이 될 수 있습니다.
현재 임상 및 임상 전 백신의 경우 전체 불활화 바이러스(IV) 또는 약독화 바이러스(LAV)를 사용하여 면역 체계에 다양한 항원을 제공해야 하는 경우는 적습니다. 개발 중인 멀티에피토프/다중항원 백신은 훨씬 더 적고 임상 데이터도 부족합니다. 예비 연구에서는 허용되는 수준의 단백질을 얻을 수 있다고 제안하지만 중화 항체 감소의 원인이 명확하지 않으며 방어 면역에 대한 보다 정확한 이해를 위한 추가 연구가 필요합니다.
S 단백질만을 표적으로 하는 현재의 SARS-CoV-2 백신은 항바이러스성 치료법과 차세대 백신 개발을 위한 중요한 첫 단계입니다. 이러한 백신의 효능과 개발 속도는 전례를 찾아볼 수 없는 수준이었습니다. 델타와 같은 새로운 변이 역시 백신이 입원과 사망률을 크게 낮추었다는 사실을 데이터로 알 수 있습니다. 그러나 바이러스가 변이와 진화를 거듭하면서 S 단백질만을 표적으로 하는 방법은 방어 면역에 충분하지 않을 수 있습니다. 보다 다양한 항원을 표적으로 정확히 바이러스 확산을 차단할 수 있는 항바이러스성 치료법이 결합된 여러 가지 유형의 백신을 포함할 수 있는 보다 포괄적인 접근법이 필요합니다.
최신 COVID-19 정보와 관련 자료를 받아보고 싶으신가요? COVID-19 관련 자료 페이지를 방문해 보십시오. COVID-19 연구를 가속화할 수 있는 특별한 통찰력과 상호 심사 간행물 및 데이터가 제공됩니다. CAS 블로그 구독으로도 최신 정보와 통찰력을 얻으실 수 있습니다.
마스크와 개인 보호 장비(PPE)는 의견이 분분한 주제인 것이 사실이지만 바이러스 확산 속도를 늦추는 데 효과가 있다는 점은 입증이 되었습니다. 오미크론 BA.5 및 BA.2.75 변이 감염이 기하급수적으로 증가함에 따라 마스크 기술 향상의 필요성이 대두될 것입니다. COVID 팬데믹은 마스크 개발 및 생산 프로세스의 미비점을 확인시킨 계기가 되었습니다. 그러나 바이러스의 새로운 변이 확산 속도를 늦추기 위해서는 마스크 혁신이 필수적입니다.
마스크와 관련하여 개선해야 할 점이 많은 상황이며 이 기사는 여과 및 미생물 제거 기능을 개선할 수 있는 새로운 과학을 집중적으로 다룹니다.
CAS Content Collection™을 통해 마스크 성능 향상을 위한 전세계 학자들의 노력을 알 수 있습니다. 공개된 마스크 관련 문서만 17,000건이 넘으며 그 중 절반 이상이 최근 2년 이내에 발표되었습니다(그림 1). 무엇보다 중국, 미국, 일본의 주도 하에 특허 출원이 뚜렷한 증가세를 보이고 있습니다(표 1).
표 1. 주요 출원 국가의 마스크 개발 관련 특허 분포
호흡기 비말은 SARS-CoV-2를 확산시키는 주요 전달 매개체로 5μm 미만의 비말을 일반적으로 에어로졸로 분류합니다. 감염 환자의 에러로졸 입자와 비말을 직접 흡입하는 것은 SARS-CoV-2 감염의 주요 감염 경로입니다. 에어로졸은 공기 중에 떠다니면서 감염 확산에 주된 역할을 합니다. 에어로졸 확산을 제한해야 하는 중요성을 여기서 알 수 있으며 마스크가 팬데믹 통제에 중요한 도구인 이유도 바로 이 때문입니다.
가장 기본적인 마스크라도 2중 구조의 가정용 섬유로 만들어지며 착용하지 않는 것보다는 효과적입니다. 크기가 300nm 미만이거나 300nm보다 큰 입자의 경우에는 다른 섬유를 사용하여 여과 효율을 높일 수 있습니다. 이는 면 소재의 기계적 여과 성능과 실크와 같은 다른 소재를 사용한 층의 정전기 여과 성능이 합쳐진 시너지 효과에 따른 것입니다(그림 2A).
COVID-19 팬데믹 기간 동안 가장 많이 사용된 3중 구조의 수술용 마스크는 세 겹의 부직포로 만들어졌습니다(그림 2B). 세 겹의 마스크가 유해한 공중 입자를 차단시켜 줍니다. 가장 바깥층은 방수 기능을 하고 가운데 층은 병원균을 걸러주며 가장 안쪽층은 비말을 포집합니다. 부직포는 저렴하고 제조가 쉬워 상품화가 용이합니다.
새로운 중합체 물질, 특정 폴리스티렌, 폴리카보네이트가 다음 두 가지 측면에서 마스크 성능을 향상시켰습니다.
1. 필터 성능 향상: 구멍 크기를 줄여 더 작은 입자와 병원균을 포획 및 여과할 수 있는 재료 개발
2. 미생물 제거 기능 향상: 코팅제 도포와 자정 특성으로 항균 성능 향상
에어 필터 마스크의 효능은 섬유 직경, 막 두께, 공기 투과도의 영향을 받습니다. 오늘날의 미립자 필터는 중합체 섬유 또는 유리 섬유로 만들어져 다양한 크기의 입자를 포집할 수 있습니다. 최근 표면적은 더 넓으면서 크기는 더 작은 새로운 유형의 막 필터가 개발되었습니다. 이러한 필터는 입자를 가둬두고 공기 저항을 줄이는 데 보다 효율적입니다.
섬유 직경을 나노 수준으로 줄이면 표면적은 늘어나고 입자 제거 성능은 향상됩니다. 투명성과 효율성이 우수하면서 가벼운 나노 섬유질 막을 만드는 데 사용되는 것이 전기 방사 기술입니다. 다양한 소재로 여러 가지 유형의 전자 방사 나노 섬유 막이 개발되었습니다. 이러한 막은 다양한 표면 특성을 가지며 공기 여과 마스크 재료로 사용됩니다.
정전식 에어 필터는 인력 거리가 길어 수동적 멤브레인보다 입자 포집 성능이 더 우수합니다. 현장(in situ) 충전, 코로나 충전, 마찰대전성 등 세 가지 충전 기술을 일렉트릿 멤브레인을 제조하는 데 사용할 수 있습니다. 일반적으로 충전 촉진제로 나노 입자(예: 폴리테트라플루오로에틸렌, 질화 규소, 스테아린산마그네슘 등)가 사용됩니다. 현장(in situ) 전기 방사 충전 기술을 통해 여러 가지 하이브리드 정전 필터가 개발되었습니다. 한 예로, 스테아린산마그네슘을 함유한 전기 방사 폴리에틸렌/폴리프로필렌 막은 4.78kV의 표면 전위와 98.94%의 높은 여과 효율을 나타냈습니다.
나노 섬유 에어 필터의 효과적인 미립자 제거를 위해 마찰 전기 나노 발전기가 개발되었습니다. 마찰 전기 나노 발전기는 인체 동작과 같은 기계적 움직임에서 에너지를 생성하며 자가 발전 웨어러블 장치에 적합합니다.
마찰 전기 나노 발전기가 장착된 자가 발전 정전기 흡착 마스크는 우수한 입자 제거 효율을 보였습니다. 이는 여러 층의 나일론 섬유와 폴리테트라플루오르에틸렌 섬유로 만든 또 다른 에어 필터로, 마스크에서 입자를 제거하는 데도 효과적입니다.
필터는 물질을 포착하지만 박테리아, 바이러스, 균류와 같은 미생물은 필터 표면에 고착됩니다. 따라서 항균성이 있는 에어 필터가 필요합니다. 현재까지 살균 특성을 만들어 내기 위해 다양한 항미생물제에 대한 연구가 이루어졌습니다. 이러한 항미생물제로는 천연물, 금속 나노 입자, 금속-유기 골격체(MOF), 그래핀 등이 있습니다.
특정 천연 추출물은 함유된 플라보오이드 성분으로 인해 높은 항균력을 나타냅니다. 티트리 오일, 올리브 추출물, 자몽 종자, 고삼과 같은 천연물을 섬유 중합체 필터 표면에 도포하면 항균력이 우수해집니다.
금속 나노 입자는 다양한 용도에서 항균력을 갖습니다. 대표적인 살균 작용 메커니즘은 다음과 같습니다.
1. 음전하 세균 세포벽이 양전하 나노 입자에 정전기 인력을 가하면 세포벽이 파괴되어 투과성이 향상됩니다.
2. 금속 이온이 활성 산소종 생성으로 세포를 파괴하여 산화 스트레스를 야기할 수 있습니다. 이 경우 세포 기능이 파괴되고 결과적으로 세포를 죽이게 됩니다.
은 나노 입자는 항균성이 있어 마스크의 질병 확산 방지 효과를 높여주는 경우가 많습니다.
구리와 산화 구리 모두 우수한 살균 효과로 섬유를 비롯한 기타 항균 및 항바이러스성 제품에 사용됩니다. 구리 나노 입자 성능의 기본 메커니즘은 산화 과정에서의 ROS 생성입니다.
그래핀과 그 파생 물질은 넓은 표면적으로 항균력을 높일 수 있어 많은 연구가 이루어져 왔습니다. 그래핀 코팅 표면으로 표면 온도를 높이고 미생물을 비활성화할 수 있다는 최근 연구 보고 사례도 있습니다. 태양 방사와 함께 빠른 국부 가열이 이루어지면서 90%가 넘는 공기 중 세균이 빠르게 박멸됩니다. 바로 재사용 가능한 자가 소독 그래핀 마스크의 원리입니다.
광 촉매 산화 공기 정화는 유기 오염 물질과 반응하는 광작동 촉매제로 산화 반응을 일으키는 프로세스로, 태양광 또는 인공광을 사용하여 다양한 공기 오염 물질을 무독성 형태로 분해합니다.
산화티타늄(TiO2) 또는 산화 아연(ZnO) 나노 입자 소재를 사용한 마스크는 효과적인 여과 기능을 갖습니다. ZnO 나노 입자를 코팅한 폴리에스테르 섬유 소재의 마스크는 표면 박테리아를 98% 줄일 수 있는 것으로 확인되었습니다.
입자와 미생물을 모두 동시에 제거하는 다기능 에어 필터도 효과가 입증되었습니다. 최근 대장균(E.coli)에 대한 항균력이 뛰어난 Ag/ZnO 나노 로드 랩핑 PTFE 나노 섬유질 막이 개발되었습니다.
탄소 나노 튜브와 은 나노 입자로 만든 또 다른 에어 필터는 나노 튜브가 기공을 채우는 것이 특징입니다. 탄소 나노 튜브의 상부 표면 영역에 은 나노 입자를 도포함으로써 항균 효율성을 높일 수 있습니다.
금속-유기 골격체(MOF)는 여러자리 유기 리간드를 구성하는 다공성 결정질 물질로, 높은 다공성과 기공 크기를 조정할 수 있다는 점에서 훌륭한 필터입니다.
예를 들어, 전기 방사 폴리이미드 막에 제올라이트 이미다졸레이트 구조체-8(ZIF-8) 나노 결정을 포함하면 필터의 여과 효율이 크게 향상됩니다. MOF 기반 필터는 플라스틱 메쉬 또는 부직포와 같은 다양한 기질로 만들 수 있습니다. 이러한 필터는 입자 제거에 효과적입니다.
마스크는 오미크론 BA.5 및 BA.2.75 변이와 같은 호흡기 바이러스 확산 속도를 늦출 수 있는 효과적인 방법입니다. 향후의 확산과 변이 속도를 늦추기 위해서는 마스크 여과 기능, 미생물 제거와 관련된 새로운 기술과 발전이 중요합니다.
BA.5와 같은 COVID-19 변이에 대해 알아보고 백신, 치료법, 마스크와 관련한 보다 포괄적인 접근 방식으로 어떻게 지속적인 면역력을 확보할 수 있는지 확인해 보십시오.
COVID-19 감염 사례가 전세계적으로 증가하는 가운데 현재 오미크론 하위 변이 BA.5가 우세 변종으로 미국 전역을 휩쓸고 있습니다. COVID BA.5 변이는 지속적으로 변하면서 확산 속도가 빨라지고 있으며 백신도 효능을 보이지 못하고 있습니다. 최근 출판 전 연구에 따르면 재감염에 따른 건강상 위험이 크게 증가하고 있으며 치료를 위한 단일 클론 항체(mAb)가 새로운 변이에 큰 효과를 보이지 못할 수 있는 것으로 나타났습니다. 이 블로그에서는 전염 확산과 함께 방어 항체를 회피하고 재감염을 높이는 주요 돌연변이에 대해 알아봅니다.
스파이크 단백질은 인체에 침입하기 위한 열쇠로 많은 COVID 백신의 표적과 중화의 대상입니다.그러나 오미크론 변이에 따른 최근 스파이크 단백질 돌연변이(BA2.12.1, BA.4, BA.5)는 전염력을 높이는 중대한 변화를 암시합니다.
그림 1에서 알 수 있듯이 이 3가지 새로운 변종은 수용체 결합 영역(RBD)의 일부를 바꾸는 주요 돌연변이가 같습니다. 바로 스파이크 단백질에서 세포에 결합되는 부분으로 감염을 촉진하며 방어 항체의 주요 표적이기도 합니다.
BA.4와 BA.5에서 발견되는 F486V 돌연변이는 스파이크 단백질의 바이러스 수용체 결합 기능을 손상시킵니다. 그러나 R493Q 환원 돌연변이는 수용체 결합과 그에 따른 적합성을 복원시킵니다.
일부 돌연변이는 바이러스를 빠르게 확산시키며 현재 치료법의 바이러스 면역 효능을 떨어뜨리는 돌연변이도 있습니다.L452 돌연변이는 바이러스의 세포 결합을 도와 질병과 싸우기 위해 바이러스 차단을 시도하는 항체가 바이러스를 찾을 수 없게 만듭니다. 연구원들은 이 L452 돌연변이를 올해 초 오미크론 감염 폭증에 대한 COVID-19 바이러스 반응으로 믿고 있습니다. BA.4와 BA.5에는 N-단말 영역(NTD) 돌연변이(Del69-70)도 포함됩니다. 이 돌연변이는 결합 친화성에도 변화를 주어 항체 결합 부위를 공격합니다. F486V 및 R493Q 돌연변이는 또한 항체 결합의 면역 회피에 도움을 주어 mAb 효능을 감소시키고 결과적으로 치료 저항이 증가합니다.
벱텔로비맙(CAS 레지스트리 번호: 2578319-11-4)은 BA.2.12.1, BA.4 또는 BA.5 감염 치료제로 임상 승인을 받은 유일한 mAb로, 신규 하위 변이에 대한 효능을 입증했습니다.벱텔로비맙은 인간 면역글로불린 G-1(변종) 단일 클론 항체입니다.
CAS SciFindern 물질 검색 결과, 이 치료제는 4개의 단백질 염기서열을 갖는 것으로 밝혀졌습니다. 바로 449개 아미노산으로 구성되는 2개의 동일한 중쇄 폴리펩티드와 215개 아미노산으로 구성되는 2개의 동일한 경쇄 폴리펩티드입니다. 이 염기서열과 변형은 CAS SciFindern에서 볼 수 있습니다(그림 2, 그림 3 참조).
New England Journal of Medicine은 최근 BA.2.12.1, BA.4, BA.5 하위 변이가 백신 접종과 감염에 따른 중화 항체를 모두 어떻게 회피하는지에 대한 기사를 실었습니다. 구체적으로는 BA.4 또는 BA.5 하위 변이와 BA.2.12.1(적은 비율) 하위 변이에 대한 중화 항체 역가가 이전 BA.1 및 BA.2 하위 변이보다 낮다는 사실을 밝혀냈습니다. 이 결과를 통해 백신 접종과 이전 감염 빈도가 높은 모집단에서 BA.2.12.1, BA.4 및 BA.5 하위 변이로 인한 최근 감염 급증 사태의 맥락을 이해할 수 있습니다.
BA.4와 BA.5는 스파이크 돌연변이 측면에서는 서로 동일하지만 스파이크 단백질 이외의 돌연변이는 같으면서도 다른 점이 있습니다. 이러한 돌연변이는 바이러스 복제, 감염율, 치료 저항에 영향을 미칩니다. BA.4와 BA.5 모두 두 돌연변이를 원래 바이러스인 Orf6 D61, NSP4 L438로 되돌립니다. 연구원들은 이 돌연변이가 복제에 영향을 미친다고 믿고 있습니다. Orf6 D61 고유 단백질 Orf6는 단백질, 효소 및 다양한 신호를 하향 조정하여 바이러스 복제를 강화합니다. NSP4 L438 고유 단백질 NSP4는 이중막 소포 형성에 관여하여 역시 바이러스 복제를 잠재적으로 강화합니다.
BA.4는 Orf7B의 L11F, 뉴클레오캡시드(N) 단백질의 P151S 등 2개의 돌연변이가 있으며 N 단백질을 검출하는 항원 테스트에 미치는 영향은 아직 알려져 있지 않습니다. Orf7B와 N 단백질 돌연변이 모두 면역감시 회피에 기여할 수 있습니다. N 단백질 돌연변이는 바이러스 안정성에도 영향을 미쳐 바이러스 적합성을 높일 수 있습니다. BA.5는 막(M) 단백질에 상대적으로 드문 D3N 돌연변이가 있습니다. M 단백질은 면역을 억제하며 바이러스를 둘러싸 세포 침입과 감염 가능성을 높여줍니다.
현재 COVID-19 백신은 증상 감염에 대한 예방 효과가 매우 낮습니다. 미네소타 공중보건부의 데이터에 따르면 BA.5 변이가 걷잡을 수 없이 확산되던 2021년 6월과 7월, 백신 접종을 완료한 개인과 미접종자의 감염률이 거의 같았습니다(그림 4). 그러나 입원율을 보면 미접종군에서 입원 환자 수가 매우 많아 상당히 큰 차이를 보였습니다(그림 5).
현재 백신은 심각한 증상, 입원 및 사망을 예방하는 효과가 우수합니다. 이러한 백신의 면역력은 환자의 면역 체계가 바이러스를 퇴치하는 데 도움을 주기 때문에 심각한 증상과 입원 가능성이 낮습니다.
New England Journal of Medicine에서는 BA.1, BA.2 변이에 대한 현재 COVID 백신의 효과를 논의하는 기사를 실었습니다. 이 교차 면역은 팬데믹이 시작된 시점부터 잘 알려져 있습니다. 인플루엔자, 홍역, 페렴, 소아마비 백신 모두 SARS-CoV-2 감염에 대해 일정 수준의 예방 효과를 제공할수 있다는 증거가 있습니다. 메이오 클리닉에 따르면 작년 폐렴 백신을 접종한 사람의 경우 COVID-19 감염 위험이 28% 감소했으며 소아마비 백신 접종자는 COVID-19 감염 위험이 43% 감소했습니다.
COVID-19 팬데믹은 전세계적으로 바이러스의 돌연변이와 진화에 따라 그 확산 속도가 둔화되고 있습니다. 앞서 말한 것처럼 현재 백신은 중증, 입원, 사망에 모두 높은 효과를 보이고 있습니다. 그러나 일명 코로나 블루로 인해 많은 사람들이 부스터샷 권고를 거부하고 있습니다. 아직까지 대상자가 부스터샷을 접종하지 않았다면 최대한 빨리 백신을 접종해야 합니다. 사람이 많고 좁은 공간에서는 고품질 마스크를 계속 착용함으로써 증상이 있는 감염을 줄일 수 있습니다.
Pfizer와 Moderna 모두 새로운 BA.1 변이를 토대로 백신을 개발했으며 이 백신은 2022년 가을 미국에 공급됩니다. 그러나 이전 BA.1 감염에 따른 새로운 변이에 대한 제한적인 예방 효과는 이러한 2세대 백신의 유용성에 의문을 제기합니다. 앞으로는 바이러스 확산 방지를 위해 보다 다양한 항원을 표적으로 하는 항바이러스 치료법이 결합된 최신 백신 기술이 필요하게 될 것입니다.
신종 코로나바이러스 SARS-CoV-2에 의해 발생하는 질환인 COVID-19는 지금까지 전세계 수백만 명을 감염시켰으며 사망자도 수십만 명에 달합니다.렘데시비르(remdesivir)와 아비간(favipiravir)이 COVID-19 치료제로 조건부 승인을 받긴 했지만 감염 사례가 매일 계속 증가하면서 COVID-19 환자의 다양한 증상과 장기적인 피해를 완화시킬 수 있는 새로운 COVID-19 치료법이 여전히 절실한 상황입니다.
새로운 COVID-19 치료제 개발을 위한 지속적인 연구 노력을 지원하기 위해 CAS 과학자들은 기존에 발표된 과학 정보를 분석하여 COVID-19 및 잠재적 관련 신약 후보와 연관된 단백질을 집중적으로 다루는 종합 보고서를 만들었습니다. 이 보고서는 최근 ACS Pharmacology & Translational Science에 발표되었습니다.
COVID-19 단백질 표적과 관련 신약 후보 및 생물검정 데이터에 대한 자세한 목록은 전체 공개 기사를 참조하십시오.
SARS-CoV-2A 감염에 필수적인 단백질을 표적으로 하는 많은 물질이 식별되었으며 공개된 관련 생물검정 데이터에 대한 분석도 이루어졌습니다. 그림 1은 SARS-CoV-2 및 관련 바이러스 감염과 연관이 있는 각 특정 단백질의 물질 수를 보여줍니다. SARS-CoV-2와 관련 바이러스에 있어 이러한 단백질의 유사성과 확인된 작용을 고려할 때 이러한 물질은 COVID-19 치료제로써의 신약 개발을 위한 추가 연구가 필요하다는 것을 알려줍니다.
어떤 질병에도 효과적인 신약을 개발하기 위해서는 일반적으로 단백질과 신약의 상호작용에 대한 세부적인 이해가 필요합니다. 이 문제의 한 측면으로 단백질 표적을 고려해야 합니다. 이는 약물 표적이라고도 하며 질병 진행에 중요한 역할을 하는 단백질입니다. 단백질 표적을 식별, 검증하는 것이 신약 개발 프로세스의 첫 번째 단계이며 그러한 작업은 보통 질병 진행 메커니즘에 대한 기본 연구를 통해 수행됩니다.또 다른 측면은 신약 후보입니다. 특정 단백질 표적에 대한 신약 후보의 제약 특성은 신약 후보의 생물학적 효능을 다양한 농도에서 평가하는 생물검정으로 측정할 수 있습니다. 일반적으로 생물검정에는 신약 후보와 단백질 표적의 결합, 단백질 작용의 억제 수준, 그러한 억제로 인한 생리적 반응 수준 등을 측정하는 작업이 포함됩니다.
COVID-19 발병 이후, 연구원들은 이미 SARS-CoV-2 감염 프로세스와 관련된 많은 바이러스 및 인간 단백질을 파악했습니다. 이러한 단백질은 모두 잠재적인 약물 표적이지만 여기서는 가장 관심이 많이 집중되고 있는 8가지를 집중적으로 살펴봅니다. 바로 5가지 바이러스 단백질(스파이크(S) 단백질, 3CLpro, PLpro, 헬리카제, RNA 중합효소(RdRp))과 3가지 인간 단백질(ACE2, TMPRSS2, Furin)로, 숙주 세포로의 바이러스 진입 중재 또는 숙주 세포 내 바이러스 복제 주기에서 역할을 수행합니다. 그림 2에 이러한 단백질이 나와 있으며 감염 프로세스에서 단백질의 역할이 아래 표에 정리되어 있습니다. 아래 표에는 또한 해당 단백질을 억제하여 잠재적 COVID-19 치료제로 고려되는 화합물의 예가 나와 있습니다.
|
주요 단백질 |
바이러스 감염에서 단백질의 역할 |
신약 후보 |
|---|---|---|
|
S 단백질 |
숙주 세포의 인간 ACE2 수용체에 결합되어 숙주 세포막과 바이러스 융합을 가능하게 해주는 바이러스 표면 단백질 |
|
|
ACE2 수용체 |
S 단백질의 인간 세포 표면 수용체 |
|
|
TMPRSS2 |
S 단백질을 분해하여 바이러스 원형질 막 융합을 용이하게 해주는 인간 효소 |
|
|
3CLpro |
바이러스 다단백질을 분해하여 개별 단백질을 배출하는 바이러스 효소 |
|
|
PLpro |
바이러스 다단백질을 분해하여 개별 단백질을 배출하는 바이러스 효소 |
|
|
헬리카제 |
바이러스 RNA를 분해하는 바이러스 단백질 |
|
|
RdRp |
바이러스 RNA 복제를 중재하는 바이러스 단백질 |
|
|
퓨린 |
S 단백질을 분해하여 바이러스 원형질 막 융합을 용이하게 해주는 인간 단백질 |
CAS는 글로벌 과학 커뮤니티의 일원으로 COVID-19 치료제 개발을 지원하기 위해 모든 자산과 역량을 활용하며 노력하고 있습니다. 과학 정보, 공개 화합물 및 SAR 데이터세트, 특별 보고서 등 CAS COVID-19 리소스를 더 살펴보십시오.
인공지능. 머신 러닝. 빅 데이터. 향후 10년 안에 대기업의 70%가 전사적 디지털 변혁을 시도할 것이며 그 중 성공률은 30%에 불과할 것입니다*.
AI 열풍에 휩쓸리지 않고 디지털화된 세상에서 새로운 발견을 가속화할 수 있는 방법은 무엇일까요? CAS 디지털화 전문가의 지식을 활용하여 데이터 및 디지털 변혁의 성공을 위한 명확한 토대를 다질 수 있습니다. CAS 데이터 분석 전문가는 수십년 동안 인공지능을 활용하여 IP 및 특허 동향을 파악하고 비즈니스 인텔리전스를 제공할 수 있는 맞춤형 데이터 집합을 모델링해 왔습니다. CAS 예측 분석 및 화학 R&D 기술 솔루션을 만나 보십시오.
이 CAS Insights 보고서는 실행 가능한 AI 분석 결과로 성공적인 디지털 변혁 프레임워크를 구축하는 데 있어 그 과제와 기회를 입증하는 여러 가지 사례 연구를 제공합니다.
인공지능(AI) 산업은 현재 디지털 기술의 선두에 있으며 2023년까지 5,000억의 추정 가치를 갖게 될 정도로 비즈니스를 변혁을 가져올 것입니다. 그러나 이러한 기술 발전은 종종 사람과 기계의 대결이라는 대립적인 논제를 야기합니다. 로봇이 사람의 일자리를 빼앗고 세상을 지배할 수 있을까요?
IDC 보고서에 따르면 2022년 AI 시장에 대한 전세계 지출 규모가 4328억 달러로 전년 대비 19.6% 증가했으며 2023년까지 5000억 달러를 넘어설 것으로 예상됩니다. IDC는 AI 서비스가 22%의 연평균 성장률(CAGR)로 가장 빠른 지출 증가세를 나타낼 것이며 조사 대상 모든 AI 소프트웨어 중에서 AI 플랫폼이 가장 큰 성장세(34.6% CAGR)를 나타낼 것이라고 예측하고 있습니다.
일반적으로 현재 신약의 식별, 검증, 개발 및 임상 사용 승인에는 평균 10~15년이 걸립니다. 신약을 상용화하기 위해서는 여러 가지 과제를 해결해야 합니다. 그 중 가장 큰 과제는 비용으로, 12%에 불과한 승인률에 비해 투자 비용은 약 26억 달러에 달합니다.
디지털화에 있어, 제약 산업은 첨단 연구 분야의 최전선에서 AI 신약 설계와 관련된 신기술을 활용합니다. AI는 후보(hit) 화합물과 선도(lead) 화합물을 인지할 수 있으며 약물 표적을 빠르게 검증하면서 동시에 약물 구조 설계를 최적화할 수 있습니다.
합성 타당성 기반의 가상 약물 스크리닝에 특정 AI 알고리즘(예: 최인접 분류기, 무선 주파수(RF), ELM(Extreme Learning Machine), SVM(Support-Vector Machine), 심층 신경망)이 사용되며 이 알고리즘을 통해 표적 분자의 물리 화학적 특성, 생물 작용, 유독성을 편향 없이 예측할 수 있습니다.
AI 신약 설계는 3D 단백질 구조를 예측하고 복합물의 효과와 안전성에 대한 중요 정보를 합성 전에 제공함으로써 구조 기반 신약 개발을 지원할 수 있습니다. AI 방법은 또한 정확한 리간드-단백질 상호작용 예측을 통해 치료 효능을 향상시키기 위한 용도로도 사용되고 있습니다. AI를 통한 약물-표적 상호관계 예측은 신약 재창출 및 다중 약리학 방지를 위한 목적으로도 사용되며 이는 큰 비용 절감 효과로 이어질 수 있습니다.
새로운 분자 설계에 AI를 활용하는 방법은 기존에 얻은 데이터에 대한 온라인 학습과 동시 최적화가 가능하다는 점에서 효과적일 수 있으며 복합물의 가능한 합성 경로를 제안함으로써 빠른 선도 복합물 설계 및 개발을 가능하게 해줍니다.
마지막으로 AI 기반의 검색 솔루션은 모든 특허 생태계에서 효율성과 특허 품질을 모두 개선하는 데 중요한 역할을 할 수 있습니다. 이러한 솔루션은 복잡한 선행 기술 검색을 수행하고 결과를 검토할 수 있어 특허 심사관이 다른 작업을 수행하고 출원 지연을 줄일 수 있습니다.
AI 신약 개발 공정은 다양하게 응용되고 있지만 신약 개발에 AI를 활용하는 데는 여전히 문제가 존재하며 개발 공정에 인간의 개입이 계속 불가피합니다. 생성된 예측 결과의 품질은 대체로 알고리즘 설계에 따라 결정됩니다. AI는 또한 알고리즘 편향의 영향을 받으므로 과학자가 알고리즘을 계속 검증해야 합니다. 수퍼컴퓨터와 HTS(High Throughput Screening) 비용의 경우 감소 추세에 있지만 여전히 상당한 수준입니다.
이러한 문제를 해결할 수 있는 한 가지 솔루션이 바로 인간이 관여하는 HITL(Human-In-The-Loop) AI입니다. 이 방법은 AI와 로봇의 효율성을 연구원의 의견, 아이디어, 포괄적인 판단과 결합하는 것으로, 실패는 최소화하면서 시간과 자원을 절약할 수 있습니다. 한 예로 Astellas가 이 접근법을 채택했습니다. 이 사례에서 HITL 방법으로 최초 후보 복합물에서 신약 후보 복합물을 획득하기까지의 시간을 약 70% 단축할 수 있다는 사실이 입증되었습니다. CAS는 인체 임상 시험에 투입될 최초 3가지 AI 설계 약물 후보의 구조적 참신성을 평가했습니다. 첫 번째 약물 후보, DSP-1181은 2020년 초 Exscientia가 보고했습니다. 두 가지 약물 후보, EXS21546과 DSP-0038 또한 그 뒤를 이어 같은 파이프라인을 따르면서 이 업적을 이어 나갔으며 Exscientia, Insilico Medicine, Schrodinger 등과 같은 여러 기업이 잠재적 약물 후보에 대한 임상 전 시험용 신약 지원 연구를 수행하고 있습니다.
AI 신약 개발이 치료법 개발을 최적화하는 데 가져올 수 있는 이점을 주장하기는 어렵습니다. AI는 혁신적인 과학적 사고와의 결합을 통해 기술의 경계를 무너뜨리는 데 활용될 수 있습니다. AI와 화학 분야의 동향에 대한 CAS Insights 보고서에서 이 주제를 자세히 알아보십시오.
