2021년 12월 기준으로, 80억 회분 이상의 코로나19 백신이 접종되었으며, 여기에는 약 2억 1,700만 회의 '부스터샷'이 포함됩니다. 이 백신들의 주요 표적은 바이러스가 숙주 세포를 침투하는 데 핵심적인 역할을 하는 필수 바이러스 단백질인 이른바 '스파이크(S)' 단백질입니다.
백신이 매우 중요하지만, 코로나19 치료제 개발 과정에서 본질적 무질서 단백질이 병리학적으로 중요한 역할을 할 수 있음이 밝혀졌습니다. 역사적으로 생물학자들은 각 단백질의 아미노산 서열이 3차원 구조를 결정하고, 이 구조가 다시 기능을 결정한다고 믿어왔습니다. 그러나 고정되거나 정형화된 3D 구조가 없음에도 불구하고 필수적인 생물학적 활성을 나타내는 단백질 및 영역이 다수 존재하는데, 이를 본질적 무질서 단백질 및 영역(그림 1)이라고 합니다.
이러한 단백질 무질서 현상은 아미노산 서열에 암호화되어 있으며 모든 생명체와 바이러스에 풍부하게 존재합니다. SARS-CoV-2 단백질 특성 내의 이러한 주목할 만한 영역을 더 깊이 이해하면 코로나19 치료제 개발을 가속화할 수 있을 것입니다.
본질적 무질서 단백질의 예
단백질 내 '본질적 무질서 단백질(IDP)' 또는 '본질적 무질서 영역(IDPR)'에서 발견되는 자연적인 변이성은 생명의 세 영역 모두에서 관찰됩니다. 이들은 효소 촉매 작용, 알로스테릭 조절, 세포 신호 전달, 전사 등 중요한 과정과 관련이 있습니다.
그러나 이들은 신경 퇴행성 질환, 당뇨병, 심혈관 질환, 아밀로이드증, 유전 질환 및 암을 포함한 질병에도 관여합니다 . 또한 바이러스 단백질은 종종 이러한 영역을 포함하고 있으며, 이는 숙주 단백질과 쉽고 광범위하게 결합하는 능력을 부여하기 때문에 독성과 상관관계가 있는 것으로 알려져 있습니다.
2000년 이후 단백질 과학 분야에서 IDP/IDPR에 대한 관심이 급격히 증가하고 있으며, 이는 CAS Content CollectionTM 검색 결과(그림 2)를 통해 확인할 수 있습니다. 또한 코로나19를 포함한 약물 설계에서의 역할도 탐구되기 시작했습니다.
SARS-CoV-2의 본질적 무질서 단백질
SARS-CoV-2는 유전체 RNA가 포함된 비리온을 형성하며, 이 입자는 다음과 같은 단백질로 구성됩니다: 숙주 세포 침투에 중요한 S 단백질, 바이러스 조립을 촉진하는 막(M) 단백질, 이온 채널인 소형 외피(E) 단백질, 그리고 바이러스 RNA와 결합하여 뉴클레오캡시드를 형성하는 뉴클레오캡시드(N) 단백질(그림 3).
IDP/IDPR은 SARS-CoV-2 프로테옴에서 흔하지 않습니다. 사실 SARS-CoV-2 프로테옴은 상당한 수준의 구조적 질서를 보입니다. 뉴클레오캡시드(N) 단백질을 제외하면 SARS-CoV-2 단백질은 소수의 본질적 무질서 영역을 포함하는 고도로 정형화된 단백질입니다. 그러나 주목할 점은, 존재하는 무질서 영역이 바이러스의 기능과 독성에 크게 기여한다는 것이며, 따라서 이들은 항바이러스제 개발을 위한 유망한 약물 표적이 됩니다. 이러한 접근 방식은 이미 새로운 약물 후보를 식별하는 데 가치가 있음이 입증되었습니다.
뉴클레오캡시드(N) 단백질
RNA 결합 N 단백질은 바이러스 입자 내부의 유전체 RNA를 안정화하고 바이러스 유전체의 전사, 복제 및 패키징을 조절합니다. N 단백질은 매우 무질서한 상태이며, 예측된 고유 무질서도는 약 65%에 달합니다. 이러한 무질서 영역은 뉴클레오캡시드 유지에 중요한 역할을 하는 것으로 보이며, 따라서 약물 설계의 표적이 될 수 있습니다. N 단백질 내의 무질서 영역은 '액체-액체 상분리'라는 과정을 통해 단백질이 응집되도록 하여, 숙주 세포 면역에 중요한 스트레스 과립의 정상적인 형성을 방해하는 수단으로 작용할 가능성도 있습니다. 따라서 N 단백질의 액체-액체 상분리 과정을 저해하는 것은 항바이러스 치료의 가능성을 열어주며, 코로나19 퇴치를 위한 새로운 약물 개발 전략과 표적을 제시합니다.
스파이크(S) 단백질
S 단백질은 바이러스 표면을 왕관처럼 장식하고 있습니다. 이 단백질은 바이러스가 숙주 세포로 침입하는 데 결정적인 역할을 하며(그림 4), 따라서 코로나19 백신 개발에서 흔히 활용되는 약물 표적이 되어 왔습니다. 감염의 초기 단계인 수용체 결합과 막 융합은 모두 상당한 수준의 고유 무질서 영역과 관련이 있습니다.
S 단백질 분석 결과, S 성숙과 관련된 두 개의 S 서브유닛 절단 부위와 S 융합 펩타이드 모두가 IDPR과 연관되어 있음이 확인되었습니다. 구조화된 단백질 영역보다 비구조화된 영역에서 단백질 분해 효소에 의한 소화가 훨씬 빠르게 일어난다는 점을 고려할 때, SARS-CoV-2 S 단백질의 이러한 구조적 특이성은 높은 기능적 중요성을 가질 수 있습니다.
SARS-CoV-2 바이러스 감염 과정에서, IDPR은 스파이크 단백질과 ACE2 수용체 사이의 계면에서 감지될 수 있습니다. ACE2 수용체는 바이러스가 결합하는 인간 조직 내 수용체입니다. 스파이크 단백질의 핵심 잔기는 ACE2에 대한 강력한 결합 친화력을 가지고 있으며, 이는 SARS-CoV-2의 높은 전파력에 대한 유력한 이유 중 하나입니다.
따라서 코로나바이러스 감염의 초기 핵심 단계인 수용체 결합과 막 융합은 모두 S 단백질 내 상당한 고유 무질서 영역과 관련이 있습니다. 이들은 SARS-CoV-2 감염을 억제하기 위한 주요 표적입니다.
막(M) 단백질
M 단백질은 바이러스 입자에 다량으로 존재하는 주요 막관통 단백질입니다. SARS-CoV-2는 코로나바이러스 중 가장 견고한 외부 보호막을 가진 바이러스 중 하나인데, 이는 M 단백질의 낮은 고유 무질서도(6%)와 관련이 있을 가능성이 있으며, 바이러스의 높은 회복력과 전파력의 원인일 수 있습니다. 실제로 다양한 바이러스의 독성과 M 단백질의 고유 무질서도 비율 사이에는 상관관계가 있음이 밝혀졌으며, 무질서도가 낮을수록 바이러스의 전염성이 더 높은 것으로 나타났습니다.
향후 전망: 약물 설계의 최전선
전 세계적으로 새로운 바이러스의 출현과 그에 따른 유행병은 현재 주요 관심사입니다. 따라서 바이러스 단백질의 구조와 기능을 이해하는 것은 질병 예방 및 치료를 위한 새로운 치료 표적을 식별하는 데 매우 중요합니다.
ACS Infectious Diseases에 게재된 저희의 동료 심사 논문에서 저희는 SARS-CoV-2 단백질체 내 고유 무질서 발생에 관한 가용 정보를 요약했습니다. 사실 SARS-CoV-2 단백질체는 상당한 수준의 구조적 질서를 보이며, 오직 N 단백질만이 고도로 무질서하다는 점이 밝혀졌습니다. 다른 SARS-CoV-2 단백질들은 무질서도가 낮지만, 이들이 가진 IDPR은 바이러스의 기능과 독성에 크게 기여하며 항바이러스제 설계를 위한 유망한 약물 표적이 됩니다.
IDP는 널리 퍼져 있으며 질서 정연한 단백질의 기능을 보완하는 수많은 중요한 생물학적 기능을 수행합니다. 그러나 기능 장애(예: 잘못된 발현, 처리 또는 조절)가 발생하면 IDP/IDPR은 원치 않는 상호작용에 관여하여 다양한 병리 상태의 발병에 기여하게 됩니다. 실제로 신경 퇴행, 당뇨병, 심혈관 질환, 아밀로이드증 및 유전 질환과 관련된 많은 단백질과 대부분의 인간 암 관련 단백질은 IDP이거나 긴 IDPR을 포함하고 있습니다.
구조 생물학 기술을 약물 개발에 활용할 수 있음에도 불구하고, 합리적 약물 설계 관행은 전통적으로 표적 단백질 내 고유 무질서의 존재를 과소평가해 왔습니다. SARS-CoV-2 및 기타 병원성 단백질체에서 이러한 영역의 구조를 이해하는 것은 코로나19를 넘어선 약물 개발에 큰 도움이 될 것이며, 약물 설계의 한계를 지속적으로 확장할 것입니다.
