안지오텐신 전환 효소 2(ACE2) 단백질은 최근 SARS-CoV-2 바이러스의 수용체로서의 역할로 상당한 주목을 받았으나, ACE2에 대한 활발한 연구를 통해 다른 여러 질병의 치료 표적으로서의 흥미로운 가능성 또한 밝혀졌습니다.
ACE2란 무엇인가?
ACE2는 인간 세포의 외표면에 효소 도메인을 가진 막 단백질입니다. 이 단백질은 처음에 펩타이드 호르몬인 안지오텐신 II를 안지오텐신 I으로부터 생성하는 것을 매개하는 안지오텐신 전환 효소(ACE)의 상동체(또는 변이체)로 확인되었기 때문에 이러한 이름이 붙었습니다. ACE는 광범위하게 연구되었으며 잘 알려진 혈관 수축제(즉, 혈관 벽의 근육 수축을 유발하고 혈관 내강을 좁히는 물질)입니다.
이제 바이러스 수용체로 알려진 ACE2는 혈관 확장제 역할도 하며, 이는 ACE와 균형을 이루어 혈관 벽을 이완시킵니다. ACE와 ACE2는 모두 폐, 심장, 신장을 포함한 여러 장기의 혈압과 혈류를 조절하는 레닌-안지오텐신 시스템(RAS)의 중요한 구성 요소입니다.
안지오텐신 전환 효소 2의 기능
레닌-안지오텐신 시스템은 그림 1과 같이 효소, 펩타이드 호르몬, 수용체의 복잡한 네트워크로 구성됩니다. 간에서 분비되는 안지오텐신 전구체인 안지오텐시노겐은 신장 효소인 레닌에 의해 분해되어 안지오텐신 I(Ang I)을 생성합니다. Ang I은 이후 ACE에 의해 안지오텐신 II(Ang II)로 전환됩니다. 8개의 아미노산으로 구성된 호르몬 펩타이드인 Ang II는 작은 혈관의 근육 세포 표면에 있는 제1형 안지오텐신 수용체(AT1R)에 결합하여 혈관 수축을 유발합니다. 또한 신장의 나트륨 재흡수를 촉진합니다. 혈관 수축과 나트륨 재흡수는 모두 혈압 상승으로 이어집니다. 따라서 비정상적으로 높은 ACE 활성은 Ang II 수치를 증가시켜 고혈압을 유발합니다.
반대로 ACE2는 8개의 아미노산 펩타이드인 Ang II를 7개의 아미노산 펩타이드(Ang 1-7)로 전환하는 촉매 작용을 하며, 이는 Mas 수용체(MasR)라는 다른 수용체에 작용하여 Ang II와 반대되는 효과를 나타내는 것으로 보입니다. 혈압 조절에서 Ang 1-7의 정확한 역할은 완전히 밝혀지지 않았지만, 혈압을 낮추고 혈관 확장을 유도한다는 증거가 존재합니다. 또한 ACE2는 Ang I을 Ang 1-9로 분해하므로, ACE의 기질을 제거함으로써 ACE의 효과를 추가로 상쇄할 수 있습니다. ACE2는 Ang II를 Ang (1-7)로, Ang I을 Ang 1-9로 전환함으로써 혈관 수축과 혈관 확장 사이의 균형을 유지하여 혈압을 조절하는 역할을 할 수 있습니다.
SARS-CoV-2 감염에서 ACE2의 역할
코로나19 발생 이후, 과학자들은 SARS-CoV-2 바이러스를 이해하고 질병 진행 기전을 규명하며 치료 옵션을 식별하기 위해 경쟁해 왔습니다. 치료제의 표적으로서 유효한 유전자와 단백질을 식별하기 위한 광범위한 연구가 수행되었으며, 팬데믹 초기에는 ACE2가 SARS-CoV-2 바이러스의 수용체로서 잠재적으로 중요한 역할을 한다는 사실이 발견되었습니다.
ACE2는 SARS-CoV-2 또는 SARS-CoV 바이러스 표면의 스파이크 단백질(S 단백질)에 의해 인식될 수 있습니다. ACE2와 S 단백질은 자물쇠와 열쇠의 상호작용과 유사한 방식으로 결합하며, 이를 통해 바이러스가 인간 세포 내로 침투할 수 있게 됩니다(그림 2).
SARS-CoV-2는 SARS(중증급성호흡기증후군)를 유발한 바이러스인 SARS-CoV와 매우 유사하지만, S 단백질의 수용체 결합 도메인에 있는 몇 가지 돌연변이가 SARS-CoV-2 바이러스의 ACE2 결합 친화도를 크게 증가시켰습니다. 이러한 차이는 코로나19의 높은 전파력의 근거가 될 수 있습니다. ACE2가 우리의 폐, 소화기 계통, 심장, 동맥 및 신장에서 발현된다는 증거가 있습니다. 또한 ACE2 발현은 연령에 따라 증가하며 심혈관 질환을 앓고 있는 환자에게서 더 높게 나타나, 이러한 하위 그룹에서 코로나19의 중증도가 증가하는 이유를 설명할 수 있습니다.
코로나19 치료법에서의 ACE2 단백질 상호작용
ACE2는 SARS-CoV-2의 도킹 사이트로서 바이러스가 숙주 세포로 침입하는 과정을 매개하지만, 이 과정에서 단독으로 작용하지 않을 수 있습니다. 다른 숙주 효소들 또한 바이러스 침입을 촉진하는 데 관여합니다. 프로테아제라고 불리는 효소는 ACE2와 S 단백질 모두에서 조각을 제거하여 상호작용 과정을 강화합니다. 다른 효소들은 막 결합 소포에 포장된 ACE2-S 단백질 복합체를 변형하여 바이러스가 숙주 세포로 침입하는 것을 용이하게 합니다. 따라서 ACE2와 SARS-CoV-2의 상호작용, 그리고 이 과정에 관여하는 다른 단백질들은 코로나19 치료제의 유효한 표적이 될 수 있습니다.
바이러스가 결합하면 ACE2의 촉매 도메인이 바이러스에 의해 차단되어 기질인 Ang II에 대한 접근이 제한되고, 이로 인해 Ang II가 축적될 것으로 추측됩니다. 또한 바이러스가 침입하면 표면의 ACE2가 세포 내부로 내재화되어 ACE2의 효소 기능이 감소할 수 있습니다(그림 3). ACE2 활성 감소의 결과로 순환 Ang II 수치가 증가할 수 있으며, 이는 코로나19 환자에게서 보고된 바 있습니다. Ang II 수치는 바이러스 부하 및 폐 손상과 선형적인 양의 상관관계를 보이며, 이는 조직 ACE2의 하향 조절과 RAS 불균형이 코로나19 환자의 장기 손상 발생과 직접적인 관련이 있음을 나타냅니다. 그러나 이 결과를 확인하기 위해서는 더 많은 연구가 필요합니다.
코로나19 치료 표적으로서의 ACE2 잠재력
ACE2는 SARS-CoV-2의 숙주 세포 침입에 중요한 역할을 하므로, 이 기능을 차단할 수 있는 약물을 개발하려는 노력이 진행 중입니다. 현재까지 이 용도로 약물 재창출을 통해 승인된 저분자 약물은 없습니다. 그러나 최근 개발된 생물학적 제제가 이 목표를 달성할 수 있을 것으로 보입니다. 임상 등급 약물인 인간 재조합 가용성 ACE2(hrsACE2)는 원래 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)을 위해 설계되었습니다.
hrsACE2는 막 부착 분절이 없어 인간 세포에 부착되지 않습니다. 그러나 미끼 수용체로서 SARS-CoV-2 바이러스와 결합할 수 있습니다. 이 코로나바이러스와 경쟁적으로 결합함으로써 바이러스가 자연적인 막 결합 ACE2에 결합하는 것을 방지하여 숙주 세포로의 바이러스 침입을 차단합니다(그림 4). 배양 세포 및 다양한 오가노이드를 대상으로 한 연구에서 hrsACE2가 바이러스의 숙주 세포 감염을 억제함이 입증되었습니다. 또한 2017년 임상 시험에서 내약성이 우수하고 ARDS 환자의 혈청 Ang II 수치를 빠르게 감소시키는 것으로 나타났습니다. hrsACE2가 ACE2를 표적으로 하는 최초의 약물이 되어 코로나19 퇴치를 위한 표적 치료의 문을 열어주기를 기대합니다. 고무적인 점은 hrsACE2가 SARS-CoV-2 감염 시 렘데시비르의 효과를 향상시켜 병용 치료제로서의 잠재력을 보였다는 것입니다.
ACE2의 향후 치료적 응용
코로나19를 넘어 ACE2 경로는 다른 호흡기 질환을 치료할 수 있는 잠재적 경로를 제공합니다. 예를 들어, 재조합 ACE2를 AT1R 억제제나 ACE 억제제와 함께 사용하여 신종 2009 인플루엔자(H1N1) 및 조류 인플루엔자(H5N1)를 치료할 수 있습니다. 심혈관 질환은 ACE2에 대한 관심이 높아지는 또 다른 분야이며, ACE2와 같은 새로운 표적은 고혈압과 같은 질환에서 중요한 역할을 하는 RAS 과활성화를 표적으로 하는 더 효과적인 방법을 찾는 데 도움이 될 수 있습니다. 또한 ACE2는 당뇨병성 신장에서 과도한 Ang II의 영향을 상쇄하기 위해 ACE2 매개 경로를 사용하는 등 제2형 당뇨병 퇴치를 위한 중요한 표적이 될 가능성이 높습니다.
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