엑소좀은 세포가 정상적인 생리 과정이나 특정 병리 상태에서 방출하는 세포외 소포체의 나노 크기 하위 집합입니다. 이전 블로그인 엑소좀의 진화에서는 이러한 천연 나노입자의 초기 발견부터 최근 세포외 소포체 연구의 급성장에 이르기까지의 발전 과정을 다루었습니다.
총 3부로 구성된 블로그 시리즈 중 2부인 이번 글에서는 CAS Content Collection™에서 얻은 추가적인 통찰을 살펴봅니다. 이는 인간이 직접 큐레이션한 최대 규모의 과학 지식 데이터베이스로, 약물 전달 및 진단 분야에서 엑소좀 치료의 주요 응용 사례를 요약합니다.
엑소좀 치료의 연구 동향
CAS Content Collection을 활용하여 약물 전달 및 진단 분야의 엑소좀 응용과 관련된 과학 출판물에서 주요 개념의 출현 빈도와 동향을 분석했습니다 (그림 1). '표적화(targeting)'와 '바이오마커(biomarker)'라는 키워드가 상위를 차지했으며, 이는 치료제로서의 엑소좀에 대한 관심이 높아지고 있음을 반영합니다. 특히 2017년부터 2021년까지의 주요 개념 분석 결과, 지난 2년 동안 "혈액-뇌 장벽(blood-brain barrier)"이라는 용어가 급격히 증가하여 엑소좀 치료 연구의 핵심 주제임을 보여주었습니다. 1부에서 살펴본 바와 같이, 엑소좀은 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있습니다. 이처럼 매우 선택적인 장벽을 통과하는 능력은 엑소좀을 가치 있는 진단 도구로 만들 뿐만 아니라, 뇌로 치료용 화물을 전달하는 수단을 제공하여 암 및 외상성 뇌 손상 치료에 도움을 줄 수 있습니다.
그림 1. 약물 전달 및 진단 분야의 엑소좀 응용과 관련된 과학 출판물의 주요 개념: (A) 치료 및 진단 분야의 엑소좀 응용 관련 주요 개념을 다룬 출판물 수. (B) 2017~2021년 동안 엑소좀 치료 응용 및 진단 관련 논문에 나타난 주요 개념의 동향. 백분율은 각 주요 개념의 연간 출판물 수를 해당 기간 내 동일 개념의 총 출판물 수로 정규화하여 계산함.
{{lipid-report="/new-components"}}
엑소좀 치료의 필수 첫 단계: 엑소좀의 분리 및 정제
엑소좀을 대규모 의료 현장에서 활용하기 위해서는 이 나노 크기의 입자들을 다양한 세포 파편 및 방해 성분으로부터 정밀하게 분리해내는 것이 중요합니다. 엑소좀 분리 및 분석을 위한 단일 표준화된 방법은 없으며, 각 방법은 고유한 장점과 한계를 가지고 있습니다(표 1에 요약). 과거에는 초원심분리법이 표준으로 여겨졌으나, 최근에는 잠재적인 손상 없이 엑소좀을 정제할 수 있는 침전법과 미세유체 기술이 더 각광받고 있습니다(그림 2). 분리 효율을 높이기 위해 이러한 여러 방법을 조합하는 것이 유망한 전략으로 제시되고 있습니다. 이는 크기, 형태, 농도, 엑소좀 농축 마커의 존재 여부 및 오염 물질의 부재 측면에서 높은 순도를 가진 엑소좀 하위 집합을 얻기 위함입니다.
표 1. 주요 엑소좀 분리/정제 방법
그림 2. 2014~2021년 동안 다양한 엑소좀 분리 방법과 관련된 엑소좀 치료 응용 및 진단 관련 문서 수의 동향. (백분율은 각 분리 방법의 연간 출판물 수를 해당 기간 내 동일 분리 방법의 총 출판물 수로 정규화하여 계산함.)
엑소좀 치료와 약물 전달
엑소좀을 추출하고 정제한 후, 이를 어떻게 효과적인 약물 전달 시스템으로 전환할 수 있을까요? 다행히 엑소좀은 이러한 역할에 최적화되어 있어, 합성 나노 운반체와 세포 매개 약물 전달 시스템의 장점을 결합하는 동시에 그 한계를 극복할 수 있습니다. 이러한 특성을 활용하는 첫 번째 단계는 치료 물질을 엑소좀에 채우는 '화물 적재(cargo loading)' 과정입니다. 이를 위해 여러 화물 적재 방법이 사용되고 있으며, 각 방법은 고유한 장단점을 가지고 있습니다 (표 2).
표 2. 화물 적재 기술
세포 간 메신저인 엑소좀은 다양한 생리적 과정에서 중요한 역할을 합니다. 따라서 서로 다른 조직과 세포에서 분비되는 엑소좀은 고유한 특성을 나타냅니다. 예를 들어, 종양 유래 엑소좀은 종양의 성장, 혈관 신생, 침윤 및 전이와 같은 특성에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌습니다. 반면, 중간엽 줄기세포(MSC)에서 유래한 엑소좀은 다른 치료법을 지원하고 보완하는 보조제로 사용하기에 이상적인 특성을 가지고 있습니다. 실제로 미국 기업인 Direct Biologics는 MSC 유래 치료제인 ExoFlo를 궤양성 대장염, 고형 장기 거부 반응, 코로나19 등의 임상 시험에서 활용하는 방안을 연구하고 있습니다.
엑소좀 치료의 잠재적 응용 분야는 매우 광범위하지만, 현재까지 가장 활발한 연구 분야는 단연 암이며, 염증과 감염이 그 뒤를 잇고 있습니다. 엑소좀 공여 세포와 적용 질환 간의 상관관계를 분석하면 명확한 패턴이 나타납니다. 항원 제시 세포와 자연 살해 세포는 암 연구에 가장 빈번하게 사용됩니다. 대식세포와 줄기세포는 염증 연구에, 항원 제시 세포와 T세포는 감염 연구에 주로 사용됩니다 (그림 3).
그림 3. CAS 콘텐츠 컬렉션(CAS Content Collection)의 문헌 수를 기준으로 살펴본, 엑소좀 치료 및 진단 연구에서 엑소좀 공여 세포와 해당 엑소좀이 적용된 질병 간의 상관관계.
엑소좀 치료의 다양한 표적 적용 분야
엑소좀의 또 다른 주목할 만한 활용 분야는 치료제로서의 사용이며, 그 범위가 빠르게 확대되고 있습니다. 엑소좀 시스템은 광범위한 질환의 치료 또는 진단 도구로 적용되어 왔습니다. CAS 콘텐츠 컬렉션을 분석한 결과, 엑소좀 치료 관련 출판물의 대부분(68%)이 암과 관련된 것으로 나타났습니다. 엑소좀 마이크로RNA(miRNA)는 암세포의 증식, 이동 및 침윤을 억제하는 것으로 밝혀졌습니다. 이러한 접근 방식은 방광암, 대장암, 유방암을 포함한 다양한 악성 세포 하위 유형에서 연구되었습니다. 또한 엑소좀은 신경퇴행성 질환, 염증성 질환 및 심혈관 질환에서도 엄청난 치료 잠재력을 가지고 있으며, 이는 그림 4에 나타나 있습니다.(그림 4).
그림 4. 표적 질환별 엑소좀 치료 및 진단 적용 관련 CAS 콘텐츠 컬렉션 내 출판물 분포.
엑소좀은 암과 같은 질병의 발병 기전에 관여하므로, 성공적인 치료 전략은 증가된 엑소좀 생성 및 순환을 정상 수준으로 감소시켜 질병 진행을 예방하는 것일 수 있습니다. 현재 여러 연구에서 엑소좀 치료 경로의 생성, 방출, 흡수 등 다양한 단계에서의 조절 효과를 탐구하고 있습니다. 암세포에서 엑소좀의 물리적 제거 또한 연구되고 있으며, 연구자들은 이러한 제거가 종양 진행에 기여하는 종양 세포 간의 통신을 방해할 수 있다고 가정합니다.
엑소좀의 진단적 활용
임상적으로 활용 가능한 바이오마커가 되려면 접근 용이성, 비용 효율성, 특이성, 높은 민감도, 측정 가능성 등 여러 특성을 갖추어야 합니다. 엑소좀은 고유한 특성 덕분에 이러한 요건을 이미 충족하고 있으며, 특히 진단 민감도와 정확도 측면에서 기존의 혈청 기반 바이오마커보다 우수한 성능을 보입니다.
이러한 치료적 방식으로 엑소좀을 활용하는 데에는 여러 장점이 있습니다. 첫째, 세포의 병리학적 상태가 엑소좀의 내용물에 큰 영향을 미치기 때문에(알츠하이머병에서 관찰되는 바와 같이), 이러한 세포외 소포를 연구하면 조직의 질병 상태를 파악할 수 있습니다. 또한 엑소좀은 본질적으로 안정적이며, 지질 이중층 구조 덕분에 가혹한 미세 환경에서도 분해되지 않고 견딜 수 있습니다. 실용적인 측면에서 엑소좀은 소변, 혈액, 심지어 눈물과 같은 생체 유체에서 쉽고 비침습적으로 분리할 수 있습니다. 추출된 엑소좀은 냉동, 동결 건조 또는 분무 건조를 통해 보관이 가능합니다. 마지막으로, 기존의 많은 혈청 바이오마커와 달리 엑소좀은 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있어 다른 방법으로는 얻기 어려운 뇌세포에 대한 정보를 제공합니다. 현재 여러 후보 엑소좀 단백질 바이오마커(표 3)와 핵산 바이오마커(표 4)가 연구되고 있습니다. 이러한 바이오마커의 전체 목록은 ACS 출판물인 Exosomes – Nature’s Lipid Nanoparticles, A Rising Star in Drug Delivery and Diagnostics에서 확인할 수 있습니다.
표 3. 임상 진단 적용을 위한 엑소좀 단백질 사례
CAS 콘텐츠 컬렉션 분석 결과에서 알 수 있듯이, 엑소좀 치료 및 진단 적용 관련 문헌 수가 크게 증가한 것은 바이오마커로서의 엑소좀에 대한 관심을 반영합니다 (그림 5). 언뜻 보기에는 치료 관련 문헌이 더 많은 것처럼 보이지만, 전체 문헌 비율은 두 분야에 고르게 분포되어 있습니다.
그림 5. 엑소좀의 진단적 vs 치료적 적용: (A) 엑소좀 치료 및 진단 적용 관련 문헌 수 비교; 삽입 그림: 엑소좀의 치료 및 진단 적용 관련 연간 문헌 증가율. (B) 역할 지표(THU: 치료, DGN: 진단)에 따른 엑소좀의 치료 및 진단 적용 관련 문헌 수 비교.
현재 엑소좀 치료 연구는 유망하지만, 많은 연구가 여전히 전임상 단계에 머물러 있습니다. 그렇다면 우리는 엑소좀의 치료 및 진단 잠재력을 완전히 활용하는 데 얼마나 가까워졌을까요? 우리 앞을 가로막는 장애물과 과제는 무엇일까요? 본 시리즈의 마지막 기사에서는 이 역동적이고 흥미로운 분야의 주요 연구 이니셔티브에 대한 최신 정보와 함께 엑소좀 연구의 핵심 주체들을 살펴볼 예정입니다. 그동안 자세한 내용은 엑소좀 인사이트 보고서(Exosomes Insight Report)에서 확인하실 수 있습니다.
