치료의 혁명: 코로나19와 그 너머의 RNA

"우리는 현재 치료의 혁명 한가운데에 있습니다." Frontiers in Bioengineering and Biotechnology에 게재된 최근 리뷰 논문의 저자들의 견해입니다. 이들은 진행 중인 SARS-CoV-2 팬데믹 속에서 코로나19 RNA 백신에 대한 관심으로 촉발된 현대 연구 및 임상 개발 분야의 RNA 치료제 급성장에 대해 언급했습니다.

전통적으로 제약 개발은 소위 저분자 화합물(분자량이 낮은 모든 유기 화합물로 정의)이 주도해 왔으며, 이는 여전히 의학 전반에 걸쳐 다양하게 활용되고 있습니다. 그러나 생명공학 및 분자생물학의 발전으로 연구자들은 단일클론항체부터 재조합 단백질, 올리고뉴클레오타이드 및 유전자/유전자 단편에 이르는 거대분자 약물을 설계할 수 있게 되었습니다. 그 결과, '바이오 의약품'은 오늘날 치료제 분야의 핵심 요소로 자리 잡았습니다. 2020년 초 기준으로 바이오 의약품은 전 세계 매출 상위 10개 의약품 중 7개를 차지했습니다.

또한 핵산 기반 약물 설계가 등장하여 현재 급격한 성장을 이루고 있습니다. RNA 치료제의 임상 개발은 전통적으로 효율성 및 면역원성과 같은 문제로 인해 어려움을 겪어왔으나, 최근 mRNA 코로나19 백신의 성공과 여러 RNA 기반 약물의 승인은 이 분야에 상당한 추진력을 실어주었습니다. 인간이 큐레이션한 최대 규모의 과학 지식 데이터베이스인 CAS Content Collection™을 통해 현대 의학에서 RNA의 활용 현황을 살펴봅니다.

관련 CAS 인사이트 보고서 읽기: "RNA 유래 의약품: 연구 동향 및 개발 검토"

RNA 치료제의 장점과 과제

"약물화가 불가능한(undruggable)" 표적 공략

RNA 치료제의 큰 장점 중 하나는 기존 저분자 화합물 기반 약물로는 표적하기 어렵거나 불가능했던 '약물화가 불가능한' 분자를 표적으로 삼을 수 있다는 점입니다. 단백질의 약 5분의 1 정도만이 저분자 화합물이나 항체를 포함한 일반적인 약물로 표적될 수 있으며, 기존의 저분자 화합물이나 단일클론항체(단백질 수용체나 효소의 활성 부위에 결합하여 번역이 완료된 후에 작용함)로는 비코딩 RNA를 표적하는 것이 불가능합니다.

합성의 용이성

RNA 제품은 제조 공정의 단순성, 비용 효율성, 속도 측면에서 단백질보다 주요한 제조상 이점을 가질 수 있으며, 이는 최근 RNA 백신 개발에서 특히 중요하게 작용했습니다. 핵산 기반 전략은 또한 포유류 세포의 세포 기구를 활용함으로써 번역 후 변형과 같은 복잡한 합성 공정의 필요성을 우회할 수 있습니다.

또한 RNA 서열은 신속하게 조정이 가능하여 다양한 표적에 맞는 맞춤형 분자를 제공할 수 있습니다. 이는 개발 과정을 크게 앞당기며, 코로나19 RNA 백신의 신속한 개발 사례에서 명확히 입증되었습니다.

안전성 및 부작용

DNA 약물은 핵 안으로 들어가기 때문에 숙주 게놈에 통합될 가능성으로 인한 안전성 우려가 제기됩니다. 게놈을 편집하는 CRISPR-Cas 시스템 RNA를 제외하고, RNA는 유전 물질을 변형하지 않으며 게놈 통합의 위험이 없습니다.

그러나 RNA 치료제는 부작용을 유발할 수 있는 특이성 문제가 있을 수 있으며, 분해되기 쉬운 성질으로 인해 약력학적 특성이 저하되어 사용이 복잡해질 수 있습니다. 이러한 문제 중 일부는 연구의 핵심 분야인 RNA 화학적 변형을 통해 완화할 수 있습니다.

전달

RNA 치료제는 저분자 화합물 치료제에 비해 크기가 크고 전하가 높아 세포 내 전달이 자연 상태에서는 어렵습니다.

RNA 치료제 연구 동향

1995년 이후 RNA 치료제 관련 학술지 및 특허 수는 꾸준히 증가해 왔습니다. 특허의 경우 2001년경(종양 항원을 암호화하는 mRNA로 형질주입된 수지상 세포를 이용한 최초의 인체 임상 시험과 관련이 있을 것으로 추정)에 정점을 찍었으며, 학술지 논문 수는 2020년에 급증했습니다(코로나19 mRNA 백신에 대한 관심 때문인 것으로 보임)(그림 1).

Chart showing numbers of publications in the CAS Content Collection related to RNAs for medical use — *그림 1: 연도별 CAS 콘텐츠 컬렉션에 수록된 의학용 RNA 관련 학술지 논문 및 특허 수.*

RNA 연구는 siRNA, miRNA, lncRNA, CRISPR 분야를 중심으로 새로운 유형의 RNA가 발견되면서 점차 다변화되고 있습니다(그림 2). circRNA, 엑소좀 RNA, lncRNA, CRISPR의 논문 발행 증가율은 다른 분야보다 현저히 빠릅니다. 특히 2020년 전체 RNA 관련 특허 출원 중 CRISPR 기술이 차지하는 비중은 20%에 달합니다. 이는 CRISPR 기반 치료제의 임상 시험 진입 승인 건수가 가속화되는 추세와 일치합니다.

Trends in publication volume for different RNA types in the years 1995-2020 — *그림 2: 1995~2020년 RNA 유형별 논문 발행량 추이. 백분율은 각 RNA 유형별 1995~2020년 총 논문 수로 연간 논문 수를 정규화하여 계산함.*

새롭게 발견된 RNA의 기능을 조절하는 것은 기존 치료법의 한계를 극복할 수 있는 유망한 치료 도구로 간주됩니다(표 1).

***Table 1: Therapeutic functions of different types of RNA***
Type of RNA	Therapeutic functions
mRNA	The basic principle of mRNA therapeutics involves the delivery of in vitro transcribed mRNA into a target cell, where the mRNA is translated into a functional protein, i.e., antibodies, antigens, and cytokines.
siRNA	Through targeted mRNA degradation, siRNA mediates sequence-specific gene-silencing in the pathogenesis of various diseases associated with a known genetic background.
miRNA	miRNA may compromise the expression of several different target genes; simultaneously by mediating targeted mRNA degradation or mRNA translation repression.
IncRNA	lncRNAs are a large group of structurally complex RNA genes that can interact with DNA, RNA, or protein molecules (histones) to regulate gene transcription through epigenetic modifications (primarily via methylation and acetylation).
circRNA	circRNAs can sequester proteins in or translocate proteins between subcellular compartments. Dysregulation of circRNAs has been implicated in a variety of diseases, especially cancers, cardiovascular diseases, and neurological diseases. In a tissue- or cell-specific manner, gain-of-function and loss-of-function approaches are typically performed using circRNA expression.
piRNA	piRNAs can bind to piwi proteins to form a piRNA/piwi complex, thereby influencing transposon silencing, spermiogenesis, genome rearrangement, epigenetic regulation, protein regulation, and germ stem-cell maintenance.
Ribozyme	RNA enzymes – ribozymes – are catalytic RNA molecules that recognize their target RNA in a highly sequence-specific manner to downregulate and repair pathogenic genes. They can therefore be used to treat a variety of diseases ranging from inborn metabolic disorders to viral infections and acquired diseases such as cancer.
exosome RNA	Exosomes are a type of extracellular nanovesicle potentially used for the diagnosis or therapy of various pathological indications. Ongoing research investigates the potential of exosome RNA detection in clinical diagnosis. For therapeutic purposes, the exosome-based small RNA delivery is used as a potent and specific post-transcriptional gene silencing tool by either catalytical degradation or translation arrest of targeted RNA.
CRISPR	CRISPR-Cas9 system is one of the most versatile and efficient sequence-specific gene editing technologies that can be used for genome editing, gene function investigation, and gene therapy. Up to date, CRISPR-Cas9 has been widely used in genetic diseases, including Duchenne muscular dystrophy, α1-antitrypsin deficiency, hemophilia, hearing loss, and hematopoietic diseases.

RNA 치료제는 어떤 질환 영역을 표적으로 하고 있습니까?

감염병과 암 분야에서 가장 큰 성장세를 보이며 연구 단계에 있는 치료제 수도 가장 많습니다(그림 3 및 4). 코로나19 팬데믹으로 인해 감염병 대상 RNA 의약품은 연구 단계와 승인된 치료제 수 모두에서 급증했으며(그림 4), 최초의 승인된 mRNA 치료제가 시장에 출시되었습니다.

graph showing yearly number of patent publications on specific diseases targeted by RNA therapeutics — *그림 3: RNA 치료제, 백신 및 진단 분야에서 표적으로 하는 특정 질환별 연간 특허 출원 수.*

Counts of potential therapeutics and vaccines in different development stages — *그림 4: 다양한 질환 유형별 개발 단계(전임상, 임상, 완료, 철회, 승인)에 따른 잠재적 치료제 및 백신 수.*

RNA 치료제의 과제 해결

RNA 화학적 변형은 RNA를 분해로부터 보호하고 표적 특이성을 향상시켜 표적 외 효과로 인한 부작용 위험을 낮추는 데 사용될 수 있습니다. 화학적 변형 외에도 나노물질을 포함한 전달체를 사용하여 RNA를 분해로부터 보호하고 치료제가 원하는 표적까지 이동하도록 도울 수 있습니다.

CAS 콘텐츠 컬렉션 데이터에 따르면, RNA 변형 기술은 1995년부터 본격적으로 사용되기 시작했으며 짧은 서열 길이와 관련이 있습니다(그림 5). 변형된 18~27 뉴클레오타이드 RNA가 주를 이루는 것은 특정 형태의 RNA(siRNA 및 ASO)에서 이 서열 길이가 사용되기 때문입니다. FDA 승인을 받은 RNA 의약품의 변형을 조사해 보면 RNA 유형과 변형 사이의 상관관계가 확인됩니다.

RNA sequences containing modifications and their distribution with respect to sequence lengths — 그림 5: 변형된 RNA 서열 및 서열 길이에 따른 분포(CAS 콘텐츠 컬렉션 기준). 파란색 막대: 변형된 RNA 서열의 절대 수; 주황색 선: 동일한 서열 길이를 가진 전체 RNA 서열 중 변형된 RNA 서열의 비율.

RNA 염기 변형

수소 결합 형성을 방해하는 변형이 포함된 비표준 뉴클레오타이드는 열역학적으로 불안정하게 만들어 표적과의 이중 가닥 형성을 저해함으로써 표적 외 결합을 제한하여 표적 특이성을 향상시킬 수 있습니다. 또한 변형은 치료용 RNA의 성능을 개선할 수 있습니다. 코로나19 mRNA 백신과 같은 치료용 mRNA에 변형 염기인 N1-메틸슈도우리딘을 사용하면 번역 효율이 향상되고 mRNA에 대한 세포 독성 부작용 및 면역 반응이 감소합니다. 화이자의 코미나티와 모더나의 스파이크박스 mRNA 백신 모두 mRNA 5’ 말단에 5’ 삼인산으로 연결된 7-메틸구아노신 캡을 사용하여, 자연계에 존재하는 mRNA 캡을 모방함으로써 mRNA 5’ 말단의 분해를 방지합니다.

리보스 변형

RNA 리보스의 2’ 위치 변형은 안정성을 높이고 표적 외 효과를 줄일 수 있습니다. 2’ 위치에서 가장 흔한 변형으로는 2’-O-메틸, 2’-플루오로, 2’-O-메톡시에틸(MOE), 2’-아민 등이 있습니다.

골격 변형

당-인산 골격의 인산기 변형은 RNA 전달 효율을 개선할 수 있습니다. 이는 막 투과를 방해하는 음전하를 중화하고 핵산 분해 효소에 대한 저항성을 높여 조직 내 반감기를 연장합니다. 가장 널리 사용되는 골격 변형 중 하나는 포스포로티오에이트입니다.

RNA 나노 운반체 관련 연구

면역원성 및 핵산 분해 효소 안정성과 같은 생물학적 장벽은 주로 RNA의 화학적 구조를 변형하여 해결하지만, 체내의 다른 장벽을 극복하기 위해서는 추가적인 전달 시스템이 필요합니다. RNA를 나노입자에 캡슐화하는 방식은 RNA를 보호하고 전달하는 데 효과적입니다. 현재 CAS 콘텐츠 컬렉션에는 RNA 전달 시스템과 관련된 약 7,000건의 과학 논문이 수록되어 있습니다. RNA 운반체 관련 연구는 지질 나노입자가 주를 이루며, 고분자 나노 운반체가 그 뒤를 잇고 있습니다(그림 6).

Percentage distribution of RNA nanocarrier-related documents in the CAS Content Collection. — *그림 6: CAS 콘텐츠 컬렉션 내 RNA 나노 운반체 관련 문헌의 비율 분포.*

결론

RNA 치료제는 많은 질병의 표준 치료법을 바꿀 것으로 기대되는 급성장하는 의약품 분야입니다. 이는 저분자 화합물이나 기존 생물학적 제제에 비해 비용 효율적이고 제조가 비교적 간단하며, 기존에 '약물 접근이 불가능했던' 부위를 표적할 수 있다는 장점이 있습니다. 안정성, 전달, 표적 외 효과와 같은 고질적인 문제는 화학적 변형과 RNA 나노 운반체를 통해 해결하거나 완화할 수 있습니다. CAS 콘텐츠 컬렉션 검색 결과, 코로나19와 같은 감염병 및 암이 RNA의 주요 치료 영역으로 확인되었습니다. 또한 circRNA, 엑소좀 RNA, lncRNA, CRISPR 관련 논문 수가 특히 빠르게 증가하고 있으며, 그중에서도 CRISPR 관련 연구가 눈에 띄게 급증하고 있습니다.

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John P. Cooke 박사, RNA 치료제 센터 의료 디렉터
Robert DeLong 박사, 캔자스 주립대학교 나노기술 혁신 센터 부교수
Barb Ambrose 박사, CAS 수석 정보 과학자
Ramana Doppalapudi 박사, Avidity Biosciences 화학 부문 부사장
사회: Gilles Georges 박사, CAS 부사장 겸 최고 과학 책임자

치료의 혁명: 코로나19와 그 이후의 RNA

RNA 치료제의 장점과 과제

RNA 치료제 연구 동향

RNA 치료제는 어떤 질환 영역을 표적으로 하고 있습니까?

RNA 치료제의 과제 해결

결론

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