La pégylation est une technique de pointe permettant d'améliorer les systèmes d'administration de médicaments, mais elle possède aussi un inconvénient : elle peut provoquer des réactions immunitaires qui réduisent l'efficacité et l'innocuité du médicament. Conçue pour les responsables de la R&D, ce bref article démontre comment il est possible de surmonter cet obstacle. Il récapitule les dernières tendances et les opportunités, la structure PEG-lipide, la composition et les propriétés des NPL et les paramètres pharmaceutiques qui affectent leur immunogénicité et leur efficacité. Approfondissez vos connaissances et partagez-les avec votre réseau :

Les nanoparticules lipidiques ont redéfini les possibilités en termes d'administration de médicaments, du succès considérable des vaccins contre la COVID-19 à une longue histoire de nouveaux mécanismes d'administration de médicaments. Or, il peut y avoir un écueil : des réactions immunitaires qui risquent de compromettre l'innocuité et l'efficacité des nanoparticules lipidiques pégylées. Alors qu'une multitude de nouveaux traitements fascinants à l'ARN font leur apparition, comment surmonter cet obstacle ? Découvrez ces tendances émergentes, ces opportunités et ces défis dans notre dernier article révisé par des pairs publié dans Bioconjugate Chemistry.

Une conversation avec Ben R. Taft, titulaire d'un doctorat, Directeur général de la chimie chez Via Nova Therapeutics

Alors que le corpus de connaissances ne cesse de croître et que les technologies progressent à grands pas, le secteur de la recherche de médicaments connaît une évolution rapide. Les défis d'hier deviennent les opportunités d'aujourd'hui, lesquelles deviendront courantes dans le monde de demain. Dans cette série d'articles en cours, nous partageons nos conversations récentes avec des professionnels de la recherche de médicaments qui cernent ce carrefour entre défi et opportunité. Nous espérons que ces discussions vous intéresseront et que vous les trouverez aussi instructives que nous.

Ce premier article présente une conversation avec Ben R. Taft, titulaire d'un doctorat, Directeur général de la chimie médicinale chez Via Nova Therapeutics, au sujet des défis et des opportunités des études sur la SAR.

CAS : Quel est le plus grand changement que vous ayez vécu dans les études sur la SAR depuis votre arrivée dans ce domaine ?

Ben : Les transformations dans le monde des données. L'orientation vers la numérisation dans ce secteur a sans aucun doute été très marquante.En parallèle, on a également assisté à une explosion de la science des données et des outils de visualisation et d'interprétation des données. Alors que la numérisation rend les données plus accessibles, on assiste au développement d'outils permettant de connecter toutes ces données, en les liant ensemble et en les associant à d'autres données, afin de permettre aux équipes de travailler beaucoup plus efficacement. Ces outils nous permettent d'identifier les tendances en matière de données et de faire de nouvelles observations qui nous étaient inaccessibles auparavant.

Par ailleurs, on assiste à la croissance et au développement de l'apprentissage machine (ML) et de l'intelligence artificielle (IA). Lorsqu'on assemble toutes ces pièces, on constate qu'il se passe beaucoup de choses vraiment fascinantes dans le monde des données.

CAS : Je suis heureux que vous ayez mentionné l'apprentissage machine, dont on parle beaucoup depuis quelque temps. En quoi l'IA et l'apprentissage machine affectent-ils la découverte de médicaments et la SAR ?

Ben : Je pense que ce domaine n'en est qu'à ses balbutiements, mais nous découvrons déjà des impacts sur les prédictions et l'optimisation des structures.Je ne suis pas spécialiste de ce domaine spécifique, mais d'après ce que je comprends, à un niveau très simple, l'apprentissage machine produit l'impact le plus important lorsqu'on dispose de jeux de données très volumineux. Il est utile pour identifier les tendances et les perspectives dans des jeux de données trop volumineux et trop complexes pour permettre aux humains de les trier, mais que l'apprentissage machine peut analyser très rapidement et efficacement. Par exemple, si vous disposez de suffisamment de données de type approprié, vous pouvez créer des modèles qui participeront à la conception de nouvelles structures en prédisant des aspects tels que la solubilité, la bioactivité sur une enzyme, etc.

Un bon exemple de cas dans lequel le jeu de données est trop volumineux pour l'analyse humaine est l'utilisation de bibliothèques encodées par ADN pour sélectionner la bioactivité. Elles génèrent globalement des milliards de points de données en utilisant une sélection de bibliothèques encodées par ADN, puis leurs propres algorithmes d'apprentissage machine personnalisés pour faire le tri parmi ces données et prédire les meilleures structures à synthétiser et retester.

Toutefois, comme me le rappellent toujours mes collègues qui travaillent dans ce domaine, le résultat de tout projet d'apprentissage machine ou d'IA dépend essentiellement de la qualité des données utilisées dans le projet. La qualité de votre modèle et son aptitude à faire des prédictions qui fonctionnent dans le monde réel sont en grande partie limitées par la taille de votre jeu de données et par l'étendue et la diversité de vos données.

CAS : Quel est, selon vous, l'avantage de l'utilisation de l'IA et de l'apprentissage machine ? Est-ce que cela accélère simplement vos travaux ou pensez-vous que cela améliore votre travail ?

Ben : Je pense que cela nous aide à identifier de nouvelles structures que nous n'aurions pas prédites autrement et à faire en sorte de ne pas négliger quelque chose, mais cela améliore également notre efficacité.Considérez les choses comme cela. Dans un projet typique, vous synthétiserez 200 à 2 000 nouveaux analogues d'un médicament pour tenter d'affiner toutes ses propriétés physiques, chimiques et biologiques avant de désigner un candidat médicament parmi cet ensemble de composés. Chacun de ces composés est associé à entre dix et cinquante données ; cela représente beaucoup de données.

Même s'il existe d'excellents outils pour visualiser ces données et nous permettre de rechercher des tendances, des seuils et des fossés d'activité, il subsiste une possibilité d'erreur humaine qui pourrait nous faire manquer quelque chose. En revanche, grâce à l'IA et à l'apprentissage machine, les modèles suggèrent des composés à prioriser en fonction de certaines tendances ou observations et constituent un renfort pour le chercheur. Ils nous fournissent des données supplémentaires pour nous aider à prendre de meilleures décisions plus efficacement.

Toutefois, en dernier ressort, il vous faut toujours synthétiser de nouveaux composés et obtenir des données réelles pour prendre une décision finale.

Je pense que les gens espèrent qu'au lieu d'avoir à fabriquer 200 à 2 000 nouveaux composés pour trouver un candidat médicament, il nous suffirait de produire 20 à 30 composés parmi toutes les conceptions possibles. Malheureusement, je crois que nous n'en sommes pas encore là.

CAS : Même si l'IA et l'apprentissage machine ont encore beaucoup de chemin à faire, quel rôle pensez-vous qu'ils jouent aujourd'hui pour le chimiste dans la recherche de médicaments ?

Ben : Je les considère comme un outil supplémentaire dans la boîte à outils globale dont disposent tous les chercheurs de médicaments.Finalement, notre travail est très complexe et nuancé, et il existe tellement d'incertitude pour faire progresser un médicament des études in vitro à l'utilisation chez l'humain que je ne pense pas que l'IA se substituera aux chimistes dans un avenir proche ! Nous devons réaliser toutes ces études d'innocuité et de toxicologie en travaillant sur différentes espèces d'animaux précliniques, avant d'envisager d'administrer un composé à un humain, car quel que soit le nombre de données, de logiciels et de technologies dont nous disposons aujourd'hui, ces études restent les meilleurs prédicteurs des résultats d'innocuité chez l'humain.

Les outils d'IA et d'apprentissage machine dont nous disposons actuellement facilitent le travail des chercheurs en médicaments et nous apportent de nouvelles informations.

CAS : Passons maintenant du monde virtuel au laboratoire concret. Selon vous, où se situent les plus importants goulets d'étranglement dans la recherche de médicaments à petites molécules ?

Ben : Les goulets d'étranglement sont partout ! L'un des plus importants concerne la synthèse de nouveaux composés.Au cours de l'optimisation des pistes, il faut synthétiser des centaines, voire des milliers de nouveaux analogues pour chaque structure. Comme il faut jusqu'à plusieurs semaines pour synthétiser chaque analogue, il s'agit d'une dépense considérable en temps et en argent, en particulier lorsqu'on tient compte du temps que les chercheurs consacrent à la coordination de tous ces efforts.

Ensuite, lorsqu'on obtient les analogues, il faut les faire passer par des dizaines d'essais, collecter les données et commencer la partie analyse du cycle dont nous venons de parler.

CAS : Envisagez-vous de bonnes solutions pour ce goulet d'étranglement ?

Ben : L'une des technologies qui me semble intéressante est celle des plateformes de chimie à l'échelle micro. Les plateformes de chimie à l'échelle micro permettent une synthèse et une purification rapides de dizaines, voire de centaines de nouvelles molécules médicamenteuses dans un format de plaques en parallèle, en utilisant une robotique et des logiciels de pointe. Ces plateformes sont fascinantes car, en théorie, elles permettent de réaliser le cycle de conception, synthèse, test, analyse et retour à la conception beaucoup plus rapidement que les méthodes classiques et génèrent davantage de données plus rapidement. L'espoir est de pouvoir identifier les meilleurs analogues de médicaments plus rapidement et de prendre des décisions plus rapides.

Ce qui me plaît concernant ces plateformes, c'est qu'elles génèrent des données réelles, pas les données calculées ou prédites que génèrent les plateformes d'apprentissage machine et d'intelligence artificielle. Elles ne vous aident pas à hiérarchiser les analogues à étudier, mais à réaliser l'expérience, afin de pouvoir prendre immédiatement des décisions étayées.

Ben : Cette discussion au sujet des données prédites et des données empiriques soulève un point important que j'aimerais préciser au sujet de la technologie.Une chose est devenue claire pour moi au fil de mes années dans ce secteur et simplement parce que je suis chercheur : nous passons beaucoup de temps à parler de différentes technologies et de différentes stratégies. Individuellement, ces différentes technologies sont souvent d'excellents outils, mais je n'ai jamais vu une situation dans laquelle une technologie ou une stratégie s'applique à chaque projet.

Pour devenir un excellent chercheur dans le domaine des médicaments, il faut être bien familiarisé avec toutes les technologies, stratégies et outils existants, afin de pouvoir évaluer leur adéquation pour chaque projet. Il existera toujours des réserves ou des différences entre les projets individuels de recherche de médicaments et cela rend toutes les situations différentes.

Par exemple, l'IA ne sera pas utile pour chaque projet. Il y a tant de choses différentes à évaluer - la cible, le profil du médicament, la maladie, la population de patients, la manière dont le médicament est administré, l'endroit où il est administré - et tous ces facteurs affectent chaque projet en le rendant unique et différent. Un outil unique tel que l'IA ne constituera pas toujours la bonne solution pour chaque projet.

CAS : C'est un excellent argument concernant le choix de la technologie appropriée pour votre projet ! Parlons maintenant de la recherche de médicaments en général en commençant par les petites molécules. Pourquoi développer des traitements à petites molécules ? Nous avons maintenant des traitements à base de protéines et d'anticorps, des thérapies cellulaires et géniques, des conjugats anticorps-médicaments, des oligonucléotides antisens : quelle est la place des petites molécules ?

Ben : C'est une excellente question et elle correspond parfaitement à ce que je disais : il faut disposer de la technologie adaptée à la tâche et il n'existe pas de solution unique pour tous les problèmes !Les anticorps sont excellents pour certaines choses, n'est-ce pas ? Ils ont une demi-vie extrêmement longue dans le plasma, de sorte qu'on peut les administrer une fois par mois et ils possèdent une capacité de liaison à la cible extraordinairement efficace. Toutefois, du côté des limites, ils sont très coûteux à fabriquer, difficiles à stabiliser, compliqués à distribuer et doivent être injectés, ce qui n'est pas la voie d'administration idéale. Enfin, et c'est peut-être le plus important, sur le plan scientifique, ils ne franchissent pratiquement pas les membranes cellulaires, sauf s'ils sont spécialement conçus ou élaborés pour cela. Il est donc impossible de cibler des cibles biologiques intracellulaires ou intramembranaires, sauf s'ils s'étendent au-delà de la membrane cellulaire ou du tissu.

C'est probablement le facteur différenciateur le plus important entre les petites molécules et les produits biologiques en général : avec les petites molécules, on peut optimiser les propriétés de pénétration dans le tissu de notre choix, dans toute partie du compartiment cellulaire de notre choix. En outre, on peut en parallèle optimiser les propriétés ADME ou DMPK afin que le médicament puisse être administré sous forme de comprimé ou de gélule par voie orale, ce qui s'est avéré être le mode d'administration préféré des patients.

Les petites molécules sont également généralement moins coûteuses à fabriquer et possèdent de meilleures propriétés de stockage, de stabilité et de distribution.

Mais encore une fois, dans certains scénarios, votre programme de recherche de médicament est parfaitement adapté à un profil biologique ou à l'une de ces nouvelles modalités thérapeutiques comme les thérapies cellulaires, les radioligands, le CRISPR, etc.

Toutes sortes de nouveaux produits fascinants arrivent aujourd'hui sur le marché et sont développés, mais aucune de ces technologies ne s'appliquera à chaque projet de recherche de médicament.

CAS : À propos de projets de recherche, pourriez-vous nous en dire un peu plus au sujet de votre mission dans votre société actuelle, Via Nova Therapeutics ?

Ben : Bien sûr ! Nous essayons d'avoir un impact sur les maladies virales majeures que l'industrie pharmaceutique ignore.Via Nova est une société essaimée de Novartis par Don Ganem et Kelly Wong. Nous souhaitions non seulement continuer à travailler sur les programmes que nous avions déjà débutés, mais aussi plonger dans de nouveaux domaines de recherche, en nous concentrant sur les maladies virales auxquelles l'industrie pharmaceutique n'accorde pas de ressources adéquates.

D'une manière générale, l'industrie pharmaceutique ne consacre pas beaucoup d'efforts aux maladies virales sauf si elles sont chroniques, comme l'hépatite et le VIH. Toutefois, il existe de nombreux besoins non satisfaits au-delà de ces pathologies. La COVID nous l'a clairement rappelé. Chez Via Nova, nous travaillons sur des maladies virales aiguës et subaiguës, dont un bon nombre ne possèdent aucun traitement, à l'instar du polyomavirus BK.

CAS : Pour notre dernière question, nous allons vous remettre une baguette magique qui permettrait de résoudre le problème de votre choix dans le processus de recherche de médicaments. Que choisiriez-vous ?

Ben : Je pense que le plus gros problème dans notre secteur est en réalité double.Tout d'abord, le grand public ne comprend pas vraiment comment les médicaments sont découverts ni le temps, les efforts et l'argent qui sont nécessaires pour développer de nouveaux médicaments.Une meilleure transparence et information au sujet de l'industrie pharmaceutique seraient bénéfiques pour tout le monde.

Ensuite, je pense que notre paradigme concernant le financement de la recherche et du développement de médicaments est quelque peu limité, car globalement, tous les financements sont privés. L'argent provient du monde de l'investissement ou du secteur financier et tous les moteurs sont capitalistes. Les projets les plus soutenus ne sont pas nécessairement ceux les plus importants pour les patients, mais ceux considérés comme présentant le meilleur potentiel de rendement financier. Ces décisions se répercutent toutes jusqu'au niveau scientifique, où un chercheur peut avoir une idée brillante de nouveau médicament qui permettrait de soigner complètement une maladie jusqu'alors incurable. Toutefois, si le nombre des patients concernés est limité à travers le monde, il ne s'agit pas d'une stratégie commerciale viable et ce projet risque de ne pas obtenir de soutien.

Je pense qu'à long terme, tout ce problème concernant la hiérarchisation et le financement de la recherche médicale et de la découverte de médicaments aura des conséquences négatives sur les maladies considérées comme prioritaires et sur le coût des médicaments. Une prise de conscience et une formation plus généralisées au sujet du financement de notre industrie et de la difficulté d'obtenir des financements pourraient inciter davantage de gens à réfléchir à la résolution de ce problème et générer de nouvelles idées et de nouveaux modèles de financement de la recherche, soit par le gouvernement, soit par des sources sociales.

Finalement, je me suis lancé dans la recherche de médicaments dans le but de fabriquer des médicaments permettant de traiter, voire de soigner des maladies. Nous devrions veiller à fabriquer des médicaments dont les patients ont besoin, pas seulement les produits qui généreront le plus de bénéfices.

Découvrez la vision de CAS pour faire progresser la recherche dans les sciences de la vie

Ce nouvel article révisé par des pairs et publié dans l'ACS Chemical Neuroscience Journal révèle l'influence du microbiome sur notre cerveau et notre santé mentale et décrit sa relation possible avec l'autisme, la schizophrénie et même la maladie d'Alzheimer. Il explore l'impact que peut avoir les bactéries intestinales sur différentes parties du fonctionnement cérébral et les options permettant d'améliorer les bactéries bénéfiques.

Il met en lumière les recherches émergentes relatives à l'amélioration du microbiome intestinal grâce aux probiotiques, aux prébiotiques, aux transplantations fécales, aux interventions diététiques, etc. Il met également en évidence certains des défis et des limites de ce domaine de recherche tout en proposant certaines orientations futures.

Microbiome intestinal : d'une hypothèse ancestrale à un secteur d'activité représentant une valeur de plusieurs millions de dollars

Quel organe du corps humain pèse 2 kg et est plus gros que le cerveau humain moyen ? Le microbiome intestinal n'est peut-être pas la première réponse qui vient à l'esprit, mais on l'a qualifié « d'organe oublié » en raison de son influence majeure sur notre physiologie et nos pathologies.

Au XXe siècle, le microbiologiste russe lauréat du prix Nobel Élie Metchnikoff fut le premier à identifier le potentiel de manipulation du microbiome humain avec des bactéries positives pour l'hôte présentes dans le yaourt, en vue d'améliorer la santé et de retarder le vieillissement. Cette hypothèse ancestrale s'est transformée en une industrie d'une valeur de plusieurs millions de dollars depuis qu'une activité remarquable a incité Forbes à désigner les années 2010 comme Décennie du microbiome. La valeur du marché mondial du microbiome humain a été estimée à 269 millions de dollars en 2023 et on prévoit qu'elle atteindra 1,37 million de dollars d'ici 2029, avec un TCAC de 31,1 % jusqu'à cette date.

L'influence du microbiome intestinal sur notre santé

Les quatre phylums résidents dominants de l'intestin humain sont les firmicutes (qui contiennent des lactobacilles), les bactéroïdes, les actinobactéries (qui contiennent des bifidobactéries) et les protéobactéries. Les microbiotes humains collaborent étroitement avec le tube digestif pour exercer cinq fonctions principales, notamment soutenir la maturation du tube digestif, fournir une fonction de barrière contre les pathogènes et les toxines et promouvoir le développement du système immunitaire.

1. Promouvoir la digestion.
2. Soutenir la maturation du tube digestif.
3. Fournir une fonction de barrière contre les pathogènes et les toxines.
4. Jouer un rôle protecteur dans la promotion du développement du système immunitaire.
5. Soutenir la synthèse des vitamines essentielles, y compris la vitamine B.

Le matériel génétique important encodé dans le microbiome intestinal est capable de synthétiser les enzymes grâce à des capacités métaboliques polyvalentes et de préserver les fonctions importantes de l'hôte, par exemple les acides gras à chaîne courte, les acides biliaires, les dérivés du tryptophane et de l'indole et les neurotransmetteurs.

Toute perturbation du microbiome intestinal peut déclencher des procédés pathologiques comme des maladies du système digestif (par ex. la maladie inflammatoire de l'intestin), des troubles neurodégénératifs et métaboliques ainsi que des cancers. Plus précisément, on sait aujourd'hui que l'intestin et le système nerveux central communiquent via l'axe intestin-cerveau (GBA) ; la plupart des maladies gastro-intestinales résultent d'une altération des transmissions au sein du GBA qui est influencée à la fois par des facteurs génétiques et environnementaux. Le GBA constitue une cible attrayante pour le développement de nouveaux traitements contre une série sans cesse croissante de troubles liés à la santé mentale et digestive.

Tendances de la recherche sur le microbiome intestinal

CAS a identifié plus de 250 000 articles scientifiques (principalement des articles de journaux et des brevets) liés au microbiome/aux microbiotes intestinaux, dont près de 15 000 sont liés à différents aspects de la santé mentale et intestinale. La littérature liée au microbiome a nettement augmenté au cours des dix dernières années, avec une croissance régulière et exponentielle dans les articles de journaux de 1997 à 2022 (Figure 1). Le nombre de brevets a augmenté rapidement jusqu'en 2004, peut-être en raison de l'accumulation initiale des connaissances et de leur conversion en applications brevetables. Après cette date, l'activité a connu un plateau (Figure 1).

Un examen des concepts clés des publications (environ 4 500 en tout) concernant la recherche sur le microbiome intestinal dans la santé mentale et intestinale a fait apparaître que les termes « immunité » (> 4 000 documents) et « microbiome intestinal » (> 3 500 documents) sont les concepts majeurs dans ce domaine. Le concept de « relation intestin-cerveau » a démontré le plus fort taux de croissance entre 2021 et 2022 (Figure 1).

On a noté des corrélations entre les microbiotes intestinaux et les troubles mentaux, métaboliques et du système digestif, les maladies cardiovasculaires et neurodégénératives, différents cancers et des maladies immunitaires et auto-immunes (Figure 2).

La dysbiose, un déséquilibre de la structure du microbiome qui déclenche ultérieurement des changements pathologiques, est une tendance particulière que l'on a remarquée dans les publications analysées, les autres sujets fréquents comprenant la dépression, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et la neurodégénérescence (Figure 3).

Principaux intervenants dans le domaine du microbiome

Un rapport de 2022 estime que plus de 130 entreprises spécialisées dans le microbiome évaluent plus de 200 thérapies dans le pipeline à différents stades de développement. Les principaux organismes d'enseignement publiant dans les journaux étaient des universités et des instituts de recherche, sous l'impulsion du Collège universitaire d'York, de l'Académie des sciences chinoise, de l'université de Californie et de l'université McMaster.

En ce qui concerne l'activité des brevets, les universités et centres médicaux les plus à la pointe comprenaient l'université de Californie et l'université Johns Hopkins, tandis qu'Ares Medical et Merck sont les principaux cessionnaires de brevets (Figure 4).

L'investissement privé augmente rapidement dans la recherche sur le microbiome, ce qui souligne le potentiel clinique des prébiotiques, des probiotiques et du microbiome intestinal dans son ensemble. L'investissement annuel moyen dans ce secteur est passé d'environ 2 milliards de dollars de 2014 à 2017 à un peu plus de 20 milliards de dollars en 2021. Les données relatives à l'investissement montrent clairement un intérêt commercial récent et croissant autour des biotiques et de leur potentiel dans le domaine thérapeutique.

Parmi les investisseurs actifs, on peut citer le groupe français de capital-risque Seventure Partners , les innovateurs américains des sciences de la vie Flagship Pioneering, l'entreprise britannique de biotechnologie Microbiotica, ainsi que la société suédoise de probiotiques Biogaia.

Paysage des essais cliniques pour le traitement de la santé mentale et des troubles digestifs

Plusieurs essais cliniques notables sont terminés et en cours afin d'examiner l'utilisation des biotiques dans les troubles digestifs et mentaux (Tableau 1).

Tableau 1. Essais terminés/en cours à propos de l'utilisation des biotiques dans les troubles de la santé mentale et digestive.

L'intestin et au-delà : le potentiel croissant du microbiome

Depuis une dizaine d'années, notre point de vue sur nos bactéries natives et leur impact sur notre santé s'est complètement transformé. De très nombreuses activités de recherche portent sur l'utilisation des thérapies du microbiome pour la prévention et le traitement des troubles de la santé digestive et mentale, sous l'impulsion d'un intérêt croissant des laboratoires pharmaceutiques. On a constaté une collaboration importante entre les entreprises de biotechnologie, les établissements d'enseignement et les laboratoires. De ce fait, on peut s'attendre à voir apparaître de nouveaux partenariats à mesure que l'intérêt pour la recherche augmente. Au-delà de l'axe intestin-cerveau, des marchés secondaires émergent dans des domaines tels que la dermatologie, la pneumologie, l'oncologie et le mode de vie général, ce qui suggère que la manipulation des microbiotes pourrait devenir prochainement un moyen intrinsèque d'optimiser notre santé.

Le fentanyl est un opioïde de synthèse conçu pour soulager rapidement la douleur. Il est jusqu'à 100 fois plus puissant que la morphine et 50 fois plus puissant que l'héroïne. Compte tenu de son coût relativement faible, le fentanyl est souvent mélangé à d'autres substances telles que l'héroïne, la cocaïne et la méthamphétamine. Pourtant, le fentanyl, même à faible dose, peut être mortel et provoquer des overdoses accidentelles. Depuis 2015, le fentanyl et ses analogues sont devenus la cause majeure de décès liés aux drogues aux États-Unis.

Le fentanyl a provoqué une crise sanitaire de grande ampleur. Selon la Commission économique paritaire du Congrès des États-Unis utilisant la méthodologie du CDC, l'impact économique de la crise des opioïdes a été estimé à 1,5 billion de dollars en 2020. Cela inclut le coût des traitements, de la prévention et de l'application des lois. Toutefois, de nouvelles avancées scientifiques pourraient contribuer à réduire le nombre de décès à l'avenir en produisant de meilleurs antalgiques, en réduisant les effets secondaires et en développant des vaccins.

L'impact du fentanyl sur la fonction respiratoire

Au niveau le plus élémentaire, le fentanyl fonctionne en se liant à un groupe de récepteurs des opioïdes, µOR, dans le cerveau. Ces récepteurs sont responsables de la perception de la douleur, de l'humeur et de la respiration. Lorsque le fentanyl se lie à ces récepteurs, il peut provoquer différents effets, tels que l'euphorie, la confusion et la sédation, mais ses conséquences les plus dangereuses sont la dépression et l'arrêt respiratoires, la perte de conscience, le coma et la mort.

La dose létale de fentanyl (2 mg) est si infime que, sous forme de poudre, son volume est plus petit que celui d'une pointe de crayon. Plus alarmant encore, le carfentanil (un analogue dangereux dérivé du fentanyl) est 100 fois plus puissant et une dose de 0,02 mg (l'équivalent de quelques grains de sel) suffit pour provoquer la mort.

*Les quantités létales peuvent varier selon la constitution physiologique, la durée d'utilisation et les substances supplémentaires

Analogues bon marché et facilement dérivés, sources de défis

Le coût de production du fentanyl est relativement faible (env. 1 000 dollars par kilo), mais sa valeur de revente dans la rue peut varier de 50 000 à 110 000 dollars. Cela en fait une drogue très rentable pour les criminels. Le fentanyl est également facile à mélanger à d'autres drogues, comme l'héroïne et la cocaïne, qu'il peut rendre plus puissantes et plus addictives.

Pour échapper à la détection par les autorités, les dealers de drogue synthétisent souvent des analogues du fentanyl. Ces substances sont chimiquement similaires au fentanyl, dont elles diffèrent légèrement par leur structure. Cela les rend plus difficiles à identifier et à suivre.

Plus de 1 400 analogues du fentanyl ont été signalés dans la littérature scientifique. Cela complique énormément la mission des forces de l'ordre pour suivre les dernières tendances de la production de fentanyl.

Les analogues du fentanyl sont des opioïdes extrêmement puissants, souvent utilisés dans les drogues. Environ 42 analogues du fentanyl sont répertoriés comme des substances contrôlées. Ils comprennent l'alfentanil (CAS RN®. 71195-58-9), qui est 600 fois plus puissant que la morphine et le carfentanil (CAS RN. 59708-52-0), qui est 10 000 fois plus puissant que la morphine. Parmi les autres analogues courants du fentanyl qui peuvent provoquer des overdoses, on peut citer l'acétylfentanyl, le butyrfentanyl et le furanyl fentanyl. Le carfentanil est responsable du plus grand nombre de décès.

Le naloxone, traitement actuel contre les overdoses

En cas d'ingestion ou de transmission de fentanyl, la meilleure solution pour prévenir une overdose est le naloxone (commercialisé sous le nom de Narcan), désormais disponible sous forme injectable ou en spray nasal sous différentes appellations commerciales. Ce médicament en vente libre, récemment approuvé, peut inverser rapidement une overdose de fentanyl ou d'un autre opioïde. Une overdose provoque généralement une sédation, ce qui réduit le rythme respiratoire et augmente l'acidose respiratoire (l'incapacité pour les poumons d'expulser le dioxyde de carbone). Le naloxone remplace le fentanyl ou ses analogues en s'attachant aux mêmes récepteurs neurologiques (à savoir, les µOR) pour inverser les effets du fentanyl en moins de cinq minutes. Contrairement à la morphine, il faut une dose presque 10 fois supérieure de naloxone pour inverser complètement les effets du fentanyl.

Des vaccins futurs pourraient prévenir les overdoses

1. Le naloxone est un médicament capable d'inverser les overdoses d'opioïdes. Il présente toutefois deux difficultés :
2. Il doit être administré par une personne qui sait que la victime est en état d'overdose. Il doit être administré dès que possible après l'overdose.

La création d'un vaccin pourrait contribuer à prévenir les overdoses avant qu'elles ne surviennent. Récemment, les scientifiques ont réalisé des progrès importants dans le développement de vaccins contre les troubles liés à la prise d'opioïdes. Ces vaccins sont conçus en associant un haptène qui ressemble structurellement à l'opioïde ciblé (fentanyl, morphine, etc.) dans une protéine vectrice capable de provoquer une réaction immunologique.

Les anticorps produits par l'administration de vaccins spécifiques aux opioïdes agissent en piégeant l'opioïde ingéré et en l'empêchant d'atteindre le système nerveux central (SNC) et les autres organes. Cela permet à l'organisme d'éviter d'activer les voies de récompense et de développer une dépendance à la drogue. Un avantage potentiellement attrayant des vaccins contre les opioïdes tient à leur durée d'action plus longue conférée par les anticorps par rapport aux autres options de traitement comme les injections de dépôt de naltrexone, ce qui pourrait favoriser le respect du traitement par les patients.

Les vaccins monovalents et bivalents aux opioïdes contre le fentanyl, le carfentanil et les combinaisons telles que carfentanil/fentanyl, héroïne/fentanyl et héroïne/oxycodone font l'objet de nombreuses recherches. Ces vaccins pourraient constituer une solution plus proactive et être administrés aux personnes à risque, aux membres du personnel de santé et aux premiers intervenants.

Réduire les effets secondaires des antalgiques du futur

Aux États-Unis, le fentanyl est responsable de plus de décès liés à la drogue parmi les jeunes que l'héroïne, la méthamphétamine, la cocaïne, les benzodiazépines et les médicaments sur prescription combinés. Le développement d'opioïdes plus sûrs qui réduisent le risque de dépression respiratoire est crucial. Les progrès dans notre compréhension des poches de liaison, des informations structurelles et du déclenchement en aval des récepteurs clés des opioïdes pourraient nous permettre d'élaborer des opioïdes plus sûrs et de réduire les effets secondaires indésirables.

Les poches de liaison pourraient réduire l'impact respiratoire

On suppose depuis longtemps que le fentanyl et ses analogues diffèrent de la morphine et des autres agonistes des récepteurs µOR par leur aptitude à recruter des molécules de signalisation distinctes en aval. On pensait que cette capacité, parfois appelée signalisation biaisée, expliquait la puissance accrue des effets indésirables associés au fentanyl et à ses analogues.

Des études informatiques ont révélé que la molécule flexible de fentanyl pouvait prendre une pose de liaison dans la poche de liaison des récepteurs µOR, alors que les analogues rigides et volumineux de la morphine n'en étaient pas capables. Historiquement, on ne disposait que d'informations structurelles limitées concernant les interactions du fentanyl et des µOR.

Cela a changé récemment lorsqu'un groupe de chercheurs a utilisé la cryomicroscopie électronique pour déterminer la structure des récepteurs µOR liés au fentanyl et à la morphine (Figure 2B). L'analyse de ces structures a révélé que le fentanyl utilisait une poche de liaison secondaire à proximité du site orthostérique, que la morphine n'était pas capable d'utiliser. L'aptitude du fentanyl à provoquer une dépression respiratoire s'est avérée liée aux changements de conformation qu'il induisait dans les récepteurs µOR, permettant le déclenchement de la β-arrestine. La β-arrestine est une protéine de signalisation dont l'activation peut provoquer une dépression respiratoire.

Sélectivité fonctionnelle dans les signaux en aval

Un corpus croissant de recherches démontre que différents opioïdes peuvent avoir des effets différents sur l'organisme, même s'ils agissent sur le même récepteur. C'est ce que l'on appelle la sélectivité fonctionnelle. Par exemple, l'opioïde lofentanil est plus susceptible de provoquer une dépression respiratoire que l'opioïde mitragynine pseudoindoxyl. Cela est dû au fait que le lofentanil active de préférence des voies de signalisation en aval qui sont associées à la dépression respiratoire, tandis que la mitragynine pseudoindoxyl active de préférence des voies de signalisation en aval impliquées dans le soulagement de la douleur. Cette information récemment découverte au sujet de la sélectivité fonctionnelle pourrait permettre de développer de nouveaux opioïdes plus efficaces dans le soulagement de la douleur et moins susceptibles de provoquer de dangereux effets secondaires.  

Perspectives d'avenir

Depuis quelques années, on met davantage l'accent sur les efforts de prévention afin de réduire le nombre d'overdoses aux opioïdes. Ces efforts comprennent des campagnes de sensibilisation du public, des programmes de distribution de naloxone et des initiatives des forces de l'ordre pour cibler les sources d'opioïdes. Le gouvernement fédéral a également beaucoup investi dans les initiatives de prévention. La stratégie nationale de contrôle des drogues de la Maison Blanche (ONDCP) a annoncé un investissement de 5 milliards de dollars pour favoriser l'accès croissant aux soins de santé mentale, la prévention et le traitement des addictions aux opioïdes.

Le coût élevé des addictions et des overdoses aux opioïdes est un défi majeur pour la santé publique, et il faut en faire plus pour éviter ces tragédies. Les efforts existants pour sensibiliser aux dangers du fentanyl, rendre le naloxone plus largement disponible et interrompre l'afflux de cette drogue vers les États-Unis peuvent être accélérés par les avancées scientifiques émergentes qui pourraient aboutir à de nouvelles formulations de médicaments, à la réduction des effets secondaires et à l'apparition de vaccins pour une protection proactive.