克服 NCE 开发损耗的三种方法

21 世纪之交，人类基因组测序为制药行业带来了充满机遇的新时代，提高了期望值，也同时增加了研发支出。 虽然创新压力远大于以前，但与 20 世纪 90 年代相比，FDA 实际批准的药物数量减少了 25%。

究竟发生了什么？ 为什么制药公司花费更多的资金和时间（通常长达 15 年之久）开发新化学实体 (NCE)，但结果却是还未投入市场便宣告失败？ 如何才能做得更好呢？

开发过程中，为什么有如此多的 NCE 宣告失败？

一些研究试图探寻药物研发中损耗的关键原因。 这些调查收集了多家制药公司的数据，揭示了一些有趣的调查结果。

Waring 及其同事最近进行的一项研究在阿斯利康、礼来制药厂、葛兰素史克和辉瑞制药正在开发的 812 个 NCE 综述的基础上，分析了药物开发损耗的主要原因。 该研究还考虑了临床前期的 NCE，审查了在投入第一阶段之前入选临床前毒理学研究的产品。

临床前期至第四阶段的总体进展率较低。 虽然发现了许多损耗的驱动因素，但有趣的是，非临床毒性和投资组合合理化被视为药物开发失败的最常见原因。 在临床阶段，临床安全和疗效是导致开发失败的最常见因素，占总体损耗的三分之二。

如何降低 NCE 开发的损耗率？

这些发现凸显出改善制药管线整体卫生水平的迫切需要。 那么，制药公司应采取何种策略来克服这一挑战呢？

1. 药物理化性质至关重要

最近，就里宾斯基的“五规则”在现代药物开发中的价值开展了大量讨论。 里宾斯基五规则的制定初衷是用作指导方针，目的是通过设定分子量等关键理化因素的界限来提高口服药物的生物利用度。 然而，它们在业内的大部分领域得到广泛采用，使得一些人质疑这些规则能否真正有助于战胜损耗。

虽然有实例证明，在应用里宾斯基规则时采用了一种更细致、更务实的方法，但 Waring 的研究表明，支撑这些规则的原理仍在塑造成功。 事实上，虽然许多获批的 NCE 违反了分子量或计算的 logP 规则，但同时违反这两项的候选药物仅有 8%。

总体而言，获批的 NCE 往往体积更小、亲脂性更低，且具有旋转灵活性和较少的碳芳环。 数据表明，具有以下理化特性的分子更有可能制成药物：

• 分子量 ~ 400
• clogP = 2.8 - clogD7.4 = 1.8
• sp3 分数 = 0.42
• 芳环数量 = 2.1

有趣的是，由于临床安全原因，高 clogP 或 clogD7.4 值的化合物更有可能失败，而临床前期毒理学却没有表现出这种相关性。 两性化合物在临床前期毒理学中的存活率更高，但由于药物代谢动力学较差，具有较高失败率。

2. 关键在于了解疾病-靶标关系

虽然选择更好的候选药物是促进药物成功开发的一种途径，但同样重要的是，要把重点放在正确的疾病靶标上。 治疗阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病的药物进展缓慢，由此可见，要想通过开发和临床阶段取得更高 NCE 存活率，充分了解疾病-靶标关系是关键。

网络分析是一种在改进靶标选择方面极具价值的技术，有助于超越传统的单效、单因素、单靶标范例。 利用高质量、严格收录的数据，制药公司可以映射点对点的交互。 当与基因组数据相结合时，此类网络可以提供一组强大的分析，以获得对疾病途径的更深入见解。

3. 超越传统的研发教条

很明显，生产畅销药的现有管线并未发挥有效作用。 传统方法需要关注典型的慢性和多因素疾病，同时依靠多层次的投资并需要大规模的临床试验。 最终，会变得过于繁琐和昂贵，难以维持。

为了解决投资组合合理化带来的损耗，一些制药公司正在摒除传统模式，开发更多的合作伙伴关系。 这些公司通过授权合作伙伴公司作为真正的研发中心来重新考虑传统的全方位方法，而不是维持影子部门和简单地外包专业领域。 这一结构有助于提高效率、更快地确定药物（及其靶标）是否具有商业利益。

观看网络研讨会：新化学实体的损耗挑战

损耗是药物开发面临的一项重大挑战，因此，制药公司必须采用最佳战略，以确保 NCE 从实验室到临床的顺利进行。

观看我们与 KC Pharma Consulting 顾问兼辉瑞制药前高级副总裁 Kelvin Cooper 博士的网络研讨会，全面了解 NCE 开发面临的挑战以及应对此类挑战的策略。