2012 年美国食品药品监督管理局 (FDA)《安全与革新法案》推出突破性疗法认定 (BTD)，希望促进开发新药治疗尚未满足医疗需求的重病或威胁生命的疾病，缩短有前景的新药的开发和审查时间。 不同于其他快速开发计划，BTD 审批途径需要更多有效性证据，但作为回报，申请者在临床开发过程中会获得 FDA 更多实质性参与和支持。 获得 BTD 地位的一个关键要求是初步临床证据，证明与其他现有疗法相比，在重要临床指标上有实质性改善。 一旦被认定为突破性疗法，研究药物将获得 FDA 对高效药物开发计划的大量指导、加快 FDA 开发和审查的组织承诺以及滚动审查和优先审查市场应用的潜在资格（基于支持的临床数据）。
任何制药研发组织都将获得 BTD 地位视为一项重大成就，既可带来公共卫生福利，还可带来商业收益。数据显示，与非 BTD 药物相比，BTD 药物的审查时间可缩短约三个月，其上市前的开发时间共计也可减少两到三年。 此外，获得该认定可为给定产品的临床前景带来一定可信度，因此可以显著提高公司的价值。事实上，我们对公开宣布获授 BTD 的公司进行了分析，结果发现，在宣布 BTD 的第二天，没有任何上市产品的上市公司股票平均上涨了 6%（超过市场收益）。
化学新颖性与 BTD 之间的联系
突破性疗法地位虽然有如此巨大的好处，令人垂涎，但要获得这一资格绝非易事。 自推出以来，截至 2019 年 12 月 31 日，FDA 共收到了 817 项突破性疗法认定申请。 但其中只有约 40% 的申请获得批准。
在获得最终批准之前，FDA 不会公开给定药物的突破性疗法地位。 2013 年至 2019 年之间，FDA 药物评估与研究中心 (CDER) 批准的 276 种新型治疗性药物 (NTD) 中，只有 73 种 (26%) 获授 BTD 地位。 主要药物形式为小分子，占这些突破性 NTD 的 56%。 这些 FDA 认定的突破性小分子药物中，大多数包括至少一种结构新颖的新分子实体 (NME)，其形状和骨架在 FDA 之前批准的任何药物中均未使用过。 但是，仔细研究不同类型的小分子药物的成功率，可以发现一些有趣的结果。
根据我们最近的分析，结构新颖的小分子 NTD 中，大约 3/10 获得了突破性疗法地位，而非新颖结构的小分子 NTD 中，只有 1/10 获得了突破性疗法地位。这意味着，FDA 授予结构新颖药物 BTD 地位的可能性比后者高出两倍多。 这一差距凸显了结构新颖性的影响，以及在寻找新药时进一步扩大化学空间边界的重要性。
计算机模拟方法加速小分子药物创新
长期以来，在药物研发中平衡创新与效率一直是一项挑战，因为制药行业始终面临巨大压力——必须开发比现有疗法具有明显临床优势的新颖疗法。事实证明，结构新颖的分子更可能成为有前景的新颖疗法的来源。但是，据估计，潜在可合成的小于 1000 Da 的有机分子达 10180 种，因此，探索大量化学空间寻找结构新颖的药物是传统试验方法无法完成的任务。
计算机模拟方法的发展开始推动更有效地探索包含结构新颖分子的化学空间的生物学相关新领域。 过去几年中，许多生物制药组织尝试部署的一个主要计算机模拟方法就是机器学习。 机器学习可用于预测药物分子的性质，且预测准确性日益提高。 这些预测结果可帮助研究人员确定性质更优的类药性分子及其合成优先顺序，并创建结构更加多样化、能代表大部分化学空间的分子候选库。 这些结构多样的候选库提供了更好的分子供合成与检测，从而提高了发现结构新颖的类药性分子的可能性。
提高机器学习在药物发现中的有效性
构建能广泛探索化学空间研发新药的强大预测算法时，使用高质量的训练数据至关重要。机器学习方法可以利用各种不同的公共和内部专有数据源。 但是，必须对这些不同的数据进行细化、翻译、结构化和标引，才能释放其真正价值。事实上，数据科学家寻找和整理数据用于训练其算法所花的时间高达 80%，而这些时间如果用来开发模型和优化结果则会更加高效。因此，如果可以使用由在分类学、语义联系和数据分类方面经验丰富的人类专家整理的数据集，对机器学习在药物发现中的成功将具有重要影响。
分子表征或“分子指纹”也同样重要，它们用于以机器学习适合的形式编码药物分子结构。最近的研究表明，优化指纹可以显著影响预测模型的准确性。与运行传统的 Morgan 指纹方法的相同算法相比，CAS 数据科学家开发的新分子指纹的预测准确性提高了 45%。这些优化的分子指纹在我们的药物发现咨询项目中已显示出巨大前景，可以预测类药性分子的生物活性，从而帮助减少筛选所需的合成分子数，并提高寻找下一代创新疗法的研究效率。
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