Chris Lipinski 拥有美国加州大学伯克利分校物理有机化学博士学位。 获得加州理工学院博士后奖学金之后，Lipinski 博士加入美国辉瑞制药公司，担任高级研究员长达 30 多年，他在这家公司开发了著名的里宾斯基五规则。 他目前在 Melior Discovery 公司担任科学顾问，并在自己的公司 Christopher A. Lipinski, Ph.D., LLC. 出任 顾问。
您可能了解“五规则”（“里宾斯基五规则”），这是我在1997年引入的一套指导方针，旨在帮助降低药物发现中的损耗率。 它被证明是选择具有良好口服生物利用度的候选物的有用策略。 然而，药物发现的一些最大挑战现在要求我们超越目前的设计空间。
这里的一个主要问题是许多有希望的药物靶点不利于小的和亲脂性配体。 这是因为结合位点通常是大的、高极性的或无特征的配体，因此传统的五规则配体不会以良好的亲和力结合。 因此，许多药物开发者正在研究“超越五规则（bRo5）“的大配体。
要信服超越五规则配体达到可接受的口服药代动力学非常困难。 事实上，药物流失仍然是一个重大问题，制药公司经常对不成功的候选药物进行大量投资。 鉴于这些困难，我想知道：大型靶点总是需要超越五规则的配体，还是可以有另一种途径来探索？
这不是一个简单的问题。 然而，现在可以利用大数据的力量来揭示新的见解，所以我想知道这个策略是否可以应用到我的问题上。 在这里，我描述了我如何使用一个新的研究平台和信息工具来调查这个问题，并获得了有价值的信息，可以塑造未来的药物发现。
如何调整超越五规则（bRo5）靶点：片段？
考虑到bRo5配体的显著消耗率，我问是否可以采用另一种方法来调节大型靶点。 特别是，我认为片段可能在这里提供未开发的药物资源。 片段具有低分子量（约150-250）并且对药物研发产生越来越大的效益。至关重要的是，因为这些药物很小，就口服生物利用度差而言，它们往往不具有bRo5药剂的相同问题。
然而，传统的药物发现尚不足以识别有前景的候选片段。 片段具有低分子量（约150-250）并且对药物研发产生越来越大的效益。至关重要的是，因为这些药物很小，就口服生物利用度差而言，它们往往不具有bRo5药剂的相同问题。 相反，它们更有可能在表型筛选中被检测到，您正在此处寻找药物效果。
为什么表型筛选和机械筛选在拾取碎片方面有如此大的差异？ 在考虑这个问题时，我提出了一个新的假设，即片段经常表现出变构活性，与传统结合位点以外的目标物相互作用。 这种活动通常不会在机械筛选中被识别出来。在机械筛选中，您需要寻找与特定位置的亲和力，但是在表型分析中可以更好地检测到。
这真的让我很感兴趣，因为这个答案可能对药物发现的筛选有重要意义。 然而，在实验室解决这个问题将是一项困难和费时的工作。 因此，我考虑是否可以利用现有的科学数据来获得一些答案，如果可以，如何获得答案？
研究平台成为合作伙伴，测试大数据新假设
得益于最近软件的发展，我们现在可以使用已经存在的巨大的大数据资源来回答这些复杂的问题。 我选择的工具是 SciFindern，一个基于CAS内容集合的高级研究平台。 我用它进行了一系列的筛选检索，重点关注抗感染药物的发现，因为表型分析在这个领域占主导地位。 通过这些检索，我试图确定与CAS的整个生物活性化学数据库相比，低分子量抗感染药物的变构活性是否更大。
检索和操作数据非常容易。 本质上，我能够识别和比较与变构活性相关的两个生物活性化合物数据集。 第一个是基于同样具有抗感染作用的片段(分子量150-250)，第二个是基于已知化合物的大数据集(分子量小于5000)。 当我比较这两个数据集时，结果令人吃惊。 片段的变构提及率要高10倍。
对我而言，这个结果难以置信又发人深省。 这表明片段不可能在表型筛选中发现变构效应。 由于在传统机制筛选中不太可能发现这些效应，我们目前暂不清楚这些小型变构剂的常见性如何。 实际上，它们有可能为 bRo5 标靶问题提供非常有前景的解决方案。
总的来说，我从这项研究中获得了两个关键信息。 第一，药物开发人员可能从表型片段分析中获得诸多价值，这一结果具有令人振奋的含义。 第二，从这项研究中得出的重要信息是，通过大数据获取这种深刻见解现在不仅可能，而且很容易。 对我来说，这是一个令人难以置信的发人深省的结果。这表明片段不可能在表型筛选中发现变构效应。
利用先进的科学信息工具加速研究
在我的研究过程中，我学到了很多关于最新研究工具的功能。 事实上，SciFindern 远远超出了我对研究和科学信息平台可达目标的期望。 它并不是一个简单的搜索和检索工具，而是我的“实验室合作伙伴”，可帮助我验证我的假设。 就我从事药物发现工作的所有经验而言，我还没有发现任何其他产品能够做到这一点。
通过利用 CAS 功能强大的化学信息工具，并结合先进的化学信息学技术和研发综合数据，我们获得了利用大数据的力量来验证新型药物化学假设的能力。 通过这种方式，我们可以形成有价值的深刻见解，从而优化研发效率，加速我们在药物发现方面的进展。
详细了解 Lipinski 博士如何利用 SciFindern 深入洞察药物发现。 超越五规则，联系我们，以了解更多有关 SciFindern 平台（可以成为您的实验室合作伙伴及解锁研发能力之匙）的信息。
