Alerta de tempestade de citocinas: o papel crítico das citocinas sobre a imunidade e as infecções
A principal causa de morte associada à Covid-19 é a insuficiência respiratória, seguida de choque séptico, insuficiência cardíaca, hemorragia e insuficiência renal. Os testes sorológicos indicam que a resposta de tempestade de citocinas inflamatórias está associada à gravidade e mortalidade da Covid-19. Portanto, melhorar nossa compreensão da função biológica das citocinas e dos mecanismos subjacentes da resposta à tempestade de citocinas em alguns pacientes com covid-19 é fundamental para o desenvolvimento de estratégias de tratamento eficazes e a redução da taxa de mortalidade.
O que é uma citocina?
As citocinas são um grupo de proteínas de sinalização extracelular de baixo peso molecular produzidas por várias células do sistema imunológico, incluindo macrófagos, linfócitos e mastócitos, bem como outros tipos de células, como células endoteliais (células que formam o revestimento interno dos vasos sanguíneos e linfáticos). Existem várias classes de citocinas no corpo humano, incluindo interleucinas (IL), interferons (IFN), linfocinas, quimiocinas e fatores de necrose tumoral (TNF). As citocinas atuam como moduladores imunológicos em nosso corpo, ligando-se a receptores da superfície celular responsáveis por regular várias funções biológicas, incluindo proliferação celular e respostas imunes inatas e adquiridas, bem como ações pró e anti-inflamatórias.
Durante infecções virais, as citocinas estimulam nosso sistema imunológico a eliminar patógenos, remover células destruídas e reparar tecidos danificados. Dessa forma, as citocinas ajudam nosso corpo a combater os patógenos. No entanto, quando têm um desequilíbrio ou são produzidos em excesso, também podem causar efeitos adversos graves.
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Causas de distúrbios de tempestade de citocinas
A síndrome da tempestade de citocinas (STC) ou síndrome de liberação de citocinas (SLC) é uma resposta inflamatória sistêmica comumente causada por infecções virais. Caracteriza-se por muitas células liberando quantidades excessivas de citocinas pró-inflamatórias. Esse processo inflamatório descontrolado pode causar choque séptico, danos em múltiplos órgãos e falência de órgãos.
Às vezes, quando um vírus invade células hospedeiras humanas, ele se replica e libera vírus descendentes, o que pode causar piroptose (morte celular programada, desencadeada por inflamação), ativando nossos sistemas imunológicos inato e adaptativo. A infecção viral desencadeia células epiteliais e macrófagos alveolares nos pulmões para produzir um grande número de várias citocinas e quimiocinas inflamatórias, como mostrado na Figura 1. Essas formas de tempestades de citocinas atraem monócitos, macrófagos e células T para o local da infecção que produzem mais citocinas inflamatórias, formando um ciclo de retroalimentação. A agregação de células T nos pulmões também causa uma diminuição nos níveis de linfócitos no sangue (ou seja, linfopenia) em pacientes graves com Covid-19.
A resposta do corpo às tempestades de citocinas
A ativação inicial das células imunes desencadeia uma resposta imune funcional ou disfuncional. Durante uma resposta imune funcional, as células T citotóxicas (CD8+) atacam diretamente as células infectadas, enquanto os anticorpos neutralizantes se ligam ao vírus e iniciam a morte celular (apoptose). Em seguida, os macrófagos alveolares do pulmão limpam os vírus neutralizados e englobam as células apoptóticas, um processo chamado fagocitose. Na maioria dos casos, as infecções são resolvidas por meio desse processo, o nível de citocinas inflamatórias diminui e os pacientes se recuperam.
Em alguns casos, no entanto, uma resposta imune disfuncional atrai células imunes adicionais para os pulmões. Isso causa uma superprodução de citocinas inflamatórias, levando a uma tempestade de citocinas. Durante uma tempestade de citocinas, um aumento na permeabilidade vascular permite que o fluido e as células sanguíneas se movam para os alvéolos pulmonares, resultando em edema pulmonar, SDRA e até insuficiência respiratória. Essas manifestações clínicas da tempestade de citocinas também podem causar inflamação sistêmica, como sepse e coagulação intravascular disseminada, dano tecidual e, eventualmente, falência de múltiplos órgãos.
A linfopenia e os perfis elevados de citocinas apresentam uma correlação positiva com a carga viral e a gravidade da doença.Assim, essas medidas sorológicas podem ajudar os médicos a identificar efetivamente os pacientes suscetíveis à síndrome da tempestade de citocinas e fornecer intervenção oportuna. No entanto, são necessários mais estudos para definir inteiramente o papel das citocinas e o mecanismo fisiopatológico associado da resposta imune do hospedeiro na forma grave da Covid-19.
Estratégias terapêuticas para enfrentar a tempestade de citocinas
Atualmente, não há medicamentos aprovados para controlar o início de tempestades de citocinas em casos graves de covid-19. Embora corticosteroides sejam comumente usados para inibir a inflamação, esses medicamentos devem ser usados com cautela em pacientes com covid-19 e podem piorar as lesões pulmonares associadas.Estratégias imunossupressoras alternativas visando várias citocinas e seus receptores estão sob investigação, incluindo aquelas que têm como alvo a via mediada por IL-6.
A infecção por SARS-CoV-2 ativa células imunes e libera IL-6 e outras citocinas inflamatórias. Conforme mostrado na Figura 2, a IL-6 então se liga ao receptor solúvel de IL-6 (sIL-6R) formando um complexo com outra proteína, o dímero gp130, na superfície das células endoteliais. Isso desencadeia a liberação de citocinas das células endoteliais, que por sua vez atraem células imunes para o local da infecção e produzem mais citocinas, resultando em uma tempestade de citocinas. Os antagonistas do receptor de IL-6 se ligam aos receptores de IL-6 e bloqueiam sua interação com IL -6, bem como os eventos biológicos subsequentes.
Embora o excesso de IL-6 possa causar tempestades de citocina em pacientes com covid-19, a IL-6 também desempenha um papel importante na sua recuperação, apoiando o reparo e a remodelação pulmonar. Consequentemente, ele também pode ser um fator crítico e afetar os resultados dos pacientes.
Resultados ambíguos de ensaios clínicos de tempestade de citocinas
Um ensaio clínico de tocilizumabe, um anticorpo antirreceptor de IL-6 aprovado para o tratamento da síndrome da tempestade de citocinas associada a alguns casos de terapia com células CAR-T, foi iniciado em pacientes com covid-19 na China. Os resultados iniciais de 21 pacientes graves tratados com tocilizumabe são promissores. A temperatura corporal voltou ao normal no primeiro dia de tratamento em todos os pacientes. 75% dos pacientes necessitaram de menos suporte de oxigênio e todos receberam alta.O tocilizumabe também foi submetido a ensaios clínicos nos EUA e os resultados não mostraram melhoras na mortalidade, apesar de ter sido associado a internações hospitalares mais curtas.O Sarilumabe, outro anticorpo anti-IL6R, também passou por testes clínicos e não mostrou eficácia significativa no tratamento da síndrome da tempestade de citocinas.
Embora esses resultados tenham sido decepcionantes, as citocinas constituem um importante sistema de defesa do hospedeiro e modulam as respostas imunes, podendo também contribuir para o desenvolvimento de casos graves de covid-19 e até levar à morte. Portanto, o desenvolvimento de terapias para controlar efetivamente a tempestade de citocinas é um foco de pesquisa fundamental necessário para reduzir a mortalidade por covid-19 e pode avançar nossa compreensão sobre o papel das citocinas em outras respostas inflamatórias.
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