À medida que os casos de COVID-19 amentam no mundo todo, a subvariante BA.5 da Ômicron agora é a cepa dominante que está varrendo os EUA. A variante COVID BA.5 continua a sofrer mutações, aumentando sua disseminação e evitando a imunidade.Um recente estudo em pré-impressão mostra que existem riscos significativos para a saúde com reinfecções e novas variantes podem ser menos afetadas terapias por anticorpos monoclonais (mAbs). Este blog explora as principais mutações que aumentam a transmissão, evitam anticorpos protetores e permitem mais reinfecções.
As mutações aumentam a taxa de infecção
A proteína spike é a chave para a entrada no corpo humano e foi alvo e neutralizada por muitas vacinas contra a COVID.No entanto, mutações recentes da proteína spike das variantes da Ômicron (BA2.12.1, BA.4 e BA.5) sugerem alterações críticas que aumentam a transmissão.
Como se pode ver na Figura 1, essas três novas cepas compartilham mutações importantes que alteram parte do domínio de ligação ao receptor (RBD). Esta é a parte da proteína spike que se liga às células, permitindo a infecção, e também é um alvo principal para anticorpos protetores.
A mutação F486V encontrada em BA.4 e BA.5 compromete a capacidade da spike se ligar ao receptor viral. A mutação de reversão R493Q, no entanto, restaura a ligação ao receptor e, portanto, a aptidão.
As mutações aumentam a resistência ao tratamento
Enquanto algumas mutações permitem uma disseminação mais rápida do vírus, outras permitem que o vírus seja menos afetado pelas terapias atuais.Mutações no L452 podem ajudar o vírus a se ligar mais intimamente às células, escondendo-se dos anticorpos que combatem doenças que tentam bloquear o vírus. Os pesquisadores acreditam que essa mutação L452 é a resposta do vírus COVID-19 aos enormes surtos de infecção da Ômicron no início deste ano.BA.4 e BA.5 também contêm uma mutação do domínio N-terminal (NTD) (Del69-70), que historicamente também alterou a afinidade de ligação, eliminando um sítio de ligação do anticorpo. As mutações F486V e R493Q também podem contribuir para a evasão imunológica da ligação do anticorpo, diminuindo a eficácia dos mAbs e, por fim, aumentar a resistência ao tratamento.
Bebtelovimab (CAS Registry Number: 2578319-11-4) é o único mAb clinicamente autorizado para tratar infecções da BA.2.12.1, BA.4 ou BA.5 porque manteve sua potência contra essas subvariantes mais recentes.O bebtelovimab é um anticorpo monoclonal de imunoglobulina humana G-1 (variante).
Uma busca por substâncias no CAS SciFindern revela que esta terapia contém quatro sequências de proteínas, dois polipeptídeos de cadeia pesada idênticos compostos por 449 aminoácidos e dois polipeptídeos de cadeia leve idênticos compostos por 215 aminoácidos. As sequências e as modificações podem ser vistas no CAS SciFindern como mostrado na Figura 2 e Figura 3.
Um artigo recente no New England Journal of Medicine mostra como as subvariantes BA.2.12.1, BA.4 e BA.5 escapam dos anticorpos neutralizantes induzidos pela vacinação e pela infecção. Os autores mostraram que os títulos de anticorpos neutralizantes contra a subvariante BA.4 ou BA.5 e contra a subvariante BA.2.12.1 (em menor extensão) foram menores que os títulos contra as subvariantes BA.1 e BA.2 anteriores.Esses achados fornecem contexto para os surtos atuais causados pelas subvariantes BA.2.12.1, BA.4 e BA.5 em populações com altas frequências de vacinação e infecção prévia.
Além das mutações da proteína spike
Embora BA.4 e BA.5 sejam idênticas entre si em termos de mutações da spike, elas compartilham e diferem em mutações que estão fora da proteína spike. Essas mutações afetam a replicação viral, a taxa de infecção e a resistência ao tratamento. Tanto BA.4 quanto BA.5 revertem duas mutações de volta ao vírus original, Orf6 D61 e NSP4 L438. Os pesquisadores acreditam que essas mutações afetam a replicação. A proteína residente na Orf6, a Orf6 D61, aumenta a replicação viral pela regulação negativa de proteínas, enzimas e vários sinais. A proteína residente na NSP4, a L438 NSP4, está envolvida na formação de uma vesícula de membrana dupla, que também potencializa a replicação viral.
BA.4 tem duas mutações, L11F na Orf7B e P151S na proteína do nucleocapsídeo (N), cujo impacto nos testes de antígenos que detectam a proteína N ainda não foi estabelecido. Ambas as mutações de proteína Orf7B e N podem contribuir para a evasão imunológica. A mutação da proteína N também pode afetar a estabilidade do vírus, aumentando sua aptidão. BA.5 contém uma mutação D3N na proteína de membrana (M) – uma mutação relativamente incomum. A proteína M desempenha um papel na supressão da imunidade e também envolve o vírus, aumentando a possível invasão das células e transmissibilidade.
As vacinas se mostraram eficazes contra hospitalização
As vacinas atuais contra a covid-19 têm proteção mínima contra infecções sintomáticas, conforme visto nos dados do Departamento de Saúde de Minnesota, onde indivíduos totalmente vacinados têm quase a mesma probabilidade de serem infectados do que indivíduos não vacinados (figura 4) em junho e julho, quando a variante BA.5 estava se alastrando rapidamente. No entanto, quando examinamos as taxas de hospitalização, as diferenças são imensas, pois os números de hospitalização são substancialmente maiores na população não vacinada (figura 5).
As vacinas atuais oferecem uma boa proteção contra sintomas graves, hospitalização e morte. A imunidade produzida por essas vacinas ajuda o sistema imunológico dos pacientes a combater o vírus e, portanto, é menos provável que desenvolvam sintomas graves e sejam hospitalizados.
Um artigo publicado no New England Journal of Medicine mostra como as vacinas atuais contra a covid-19 também são eficazes contra as variantes BA.1 e BA.2. Essa imunidade cruzada é reconhecida desde o início da pandemia. As evidências sugerem que as vacinas contra influenza, sarampo, pneumonia e poliomielite podem oferecer algum nível de proteção contra a infecção por SARS-CoV-2. Segundo a Clínica Mayo, as pessoas que receberam a vacina contra pneumonia no ano passado tiveram uma redução de 28% no risco de pegarem covid-19, ao mesmo tempo foi observada uma redução de 43% no risco de infecção por covid-19 em pessoas que receberam a vacina contra a poliomielite.
Próximos passos: aonde vamos a partir daqui?
A pandemia da COVID-19 não está diminuindo, pois o vírus continua a sofrer mutações e evoluir em todo o mundo. Conforme mostrado acima, as vacinas atuais ainda são altamente eficazes contra doenças graves, hospitalização e morte. No entanto, a fadiga do COVID impediu que muitos recebessem os reforços da vacina recomendados. Se um indivíduo é elegível, mas ainda não tomou uma vacina de reforço, deve tomar uma o mais rápido possível. Esforços renovados para usar uma máscara de alta qualidade em ambientes confinados e lotados também ajudarão a conter infecções sintomáticas.
Tanto a Pfizer quanto a Moderna desenvolveram vacinas baseadas na nova variante BA.1 que deve estar disponível nos EUA durante o outono de 2022.A proteção limitada que a infecção prévia pela BA.1 oferece contra as variantes mais recentes levanta questões sobre a utilidade desse tipo de vacina de segunda geração. No futuro, serão necessárias novas tecnologias de vacina combinadas com terapias antivirais que visam uma gama mais abrangente de antígenos para impedir a propagação do vírus.
