A inovação de novos fármacos continuou forte em 2020. O total de 53 medicamentos aprovados representou o segundo maior número de aprovações em mais de duas décadas, um indicador positivo da produtividade da indústria farmacêutica. A inovação estrutural é a força motriz por trás de muitos dos medicamentos de moléculas pequenas aprovados no ano passado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA.
A reunião de 2020 para aprovações de novos medicamentos incluiu pequenas moléculas, anticorpos, conjugados anticorpo-fármaco, peptídeos e oligonucleotídeos. De todos, as pequenas moléculas cíclicas continuam a ser a modalidade medicamentosa dominante, respondendo por 31 dos novos fármacos terapêuticos (sem contar os agentes de diagnóstico por imagem). Dos medicamentos de pequenas moléculas, 65%, ou 20 unidades, eram estruturalmente novos, o que significa que eles tinham pelo menos uma nova entidade molecular (NME) baseada em uma nova forma molecular. Neste blog, exploraremos alguns desses novos medicamentos e o papel de sua forma no impacto clínico que causam.
A importância da forma molecular
Existe uma conexão clara entre a inovação estrutural e o potencial de um medicamento para alcançar o sucesso clínico e comercial. Na verdade, drogas estruturalmente novas têm 2,5 vezes mais chances de serem indicadas como terapias inovadoras pela FDA e têm duas vezes mais chances de se tornarem medicamentos de sucesso, em comparação com outros medicamentos de moléculas pequenas.
O mérito de avaliar a inovação de medicamentos através das lentes de suas estruturas químicas foi descrito em nosso recente artigo publicado na ACS Medicinal Chemistry Letters. Conectar a inovação de um medicamento à sua estrutura molecular faz sentido devido à relação direta entre estrutura química e atividade farmacológica. A ação da maioria dos medicamentos de moléculas pequenas é uma função de sua capacidade de se ligar a locais específicos nas proteínas, locais que são destinados a alguma molécula produzida naturalmente pelo corpo humano. Um medicamento pode, por exemplo, ligar-se mais fortemente do que a molécula natural e, assim, impedir que essa molécula cumpra sua função biológica. Assim, a capacidade do medicamento se ligar ao local desejado é uma função de sua estrutura molecular.
Uma das ferramentas conceituais geralmente utilizadas para analisar a estrutura de um medicamento é o seu andaime (scaffold). É definido como a parte da estrutura molecular que consiste em todos os seus anéis, juntamente com todos os segmentos da cadeia que conectam esses anéis. Essa parte da estrutura de um medicamento é significativa porque atua para manter certos grupos químicos que devem ser posicionados de maneira específica para interagir com o local de ligação que é o alvo do medicamento. Não é incomum que medicamentos com atividade farmacológica semelhante tenham o mesmo andaime. O andaime pode ser simplificado ainda mais ao ignorar certos detalhes químicos (ou seja, os tipos específicos de elementos e ligações) e considerar o andaime como uma forma abstrata, conforme mostrado abaixo.
Apesar de sua simplicidade, as formas moleculares são frequentemente usadas para comparar estruturas químicas e podem ser usadas para avaliar fármacos em termos de inovação estrutural. Se um medicamento recentemente aprovado tem uma forma que nunca foi usada em nenhum medicamento aprovado anteriormente, consideramos que é estruturalmente novo. Tal medicamento efetivamente abre uma nova região do “espaço químico” e, portanto, nos referimos a ele como um pioneiro.
Os conceitos de andaime e forma são aplicáveis apenas a moléculas com pelo menos um anel, e a maioria das moléculas de medicamentos satisfaz essa condição. Entre os 33 medicamentos de pequenas moléculas aprovados em 2020, 31 têm pelo menos um anel. Destes, 20 foram considerados pioneiros estruturalmente originais com base em nosso novo esquema de classificação.
Para obter mais informações sobre a caracterização da inovação de medicamentos com base na originalidade estrutural, consulte o artigo de acesso aberto do CAS, Structural Approach to Assessment the Innovativeness of New Drugs Finds Accelerating Rate of Innovation, publicado na ACS Medicinal Chemistry Letters.
Recursos estruturais originais que melhoram os resultados do paciente
A inovação estrutural é frequentemente motivada pelo desejo de melhorar as características dos medicamentos, como eficácia e toxicidade, que afetam diretamente os resultados dos pacientes. Isso pode ser visto em três novos medicamentos aprovados em 2020 para tratar doenças raras ou “órfãs”, que muitas vezes carecem de opções de tratamento suficientes, devido à pequena população de pacientes.
Zepzelca (lurbinectedina), originado pela PharmaMar, é um agente alquilante de DNA aprovado para o tratamento de câncer de pulmão de pequenas células metastático. A forma molecular da lurbinectedina foi relatada pela primeira vez em 1992 (16 anos antes do pedido de novo medicamento em investigação (IND) da lurbinectedina ser submetido à FDA), e atualmente existem menos de 150 outras substâncias relatadas que compartilham sua forma. A lurbinectedina contém um sistema de anel único, mas é um sistema de anel extremamente complexo que consiste em dez anéis componentes. A parte da estrutura destacada na imagem é um sistema de anéis tricíclicos (triptolina) que é um componente básico estrutural bem conhecido na química medicinal. Encontra-se incorporado nos sistemas de anéis de alguns produtos naturais, bem como o medicamento Cialis (tadalafil). A triptolina foi usada no design da lurbinectedina como um substituto para um sistema de anel tetrahidroisoquinolina em um medicamento anterior trabectedina, que foi aprovada pela FDA em 2015 para tratar o lipossarcoma metastático ou leiomiossarcoma. Essa substituição criou um novo sistema de anéis não usado antes em um medicamento aprovado. O sistema original de anéis da lurbinectedina melhorou significativamente seu perfil de toxicidade, potência e farmacocinética em relação à trabectedina.
O Evrysdi (risdiplam), originado pela PTC Therapeutics, é um modificador de splicing SMN2 aprovado para o tratamento da atrofia muscular espinhal.É o primeiro medicamento oral aprovado para tratar esta doença genética rara e muitas vezes fatal. A forma molecular do Risdiplam foi relatada pela primeira vez em 2013 (três anos antes de seu IND ser submetido à FDA) e atualmente existem menos de 50 outras substâncias relatadas que compartilham essa forma molecular. O andaime do risdiplam consiste em três sistemas de anéis ligados entre si. O sistema de anel destacado na imagem (4,7-diazaspiro[2.5]octano) é aquele que não havia sido usado antes em um medicamento aprovado. Este novo anel é um exemplo de um sistema de anel espirocíclico, no qual dois anéis estão ligados por um átomo comum. Especificamente, é uma espirofusão de um anel de piperazina e um anel de três membros. Embora este derivado espirocíclico da piperazina seja original para os medicamentos aprovados, o anel da piperazina em si não é; e tem sido usado em um número muito grande de medicamentos comerciais. Sistemas de anéis espirocíclicos como esse são de interesse crescente na química medicinal devido à sua capacidade de aumentar a não planaridade das estruturas moleculares, aumentando assim seu aspecto tridimensional.
O Retevmo (selpercatinib), criado pela Array BioPharma, é um inibidor de RET (rearranjado durante a transfecção) indicado para o tratamento de câncer de pulmão e tireoide com mutações ou fusões do gene RET. Foi o primeiro medicamento aprovado pela FDA para seletivamente ter o RET como alvo. A forma molecular do selpercatinibe foi relatada pela primeira vez em 2018 (um ano após seu IND ter sido submetido à FDA), e atualmente existem menos de 350 outras substâncias relatadas que compartilham essa forma molecular. O andaime do selpercatinib consiste em quatro sistemas de anéis ligados entre si. O sistema de anel destacado na imagem (3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano) não foi usado antes em um medicamento aprovado. Este novo anel, como o anel destacado no medicamento Evrysdi (discutido acima), também é um derivado da piperazina. Este derivado foi criado pela adição de uma ponte de um carbono ao anel de piperazina. Trabalhos recentes descobriram que a incorporação desses tipos de anéis em uma estrutura de medicamento pode diminuir sua lipofilicidade, ou seja, sua afinidade por um ambiente semelhante a lipídio. Esta é uma propriedade importante que afeta muitos aspectos da atividade do medicamento. A cristalografia de raios-X descobriu que os dois anéis centrais de selpercatinib (incluindo sua nova piperazina em ponte) foram enterrados mais profundamente na fenda de ligação ao ligante da proteína alvo em comparação com o pralsetinib, o segundo inibidor de RET aprovado em 2020. Isso mostra o importante papel que os anéis podem desempenhar na ligação de um medicamento a seu alvo.
Medicamentos pioneiros proporcionam avanços essenciais em oncologia
Para examinar mais detalhadamente alguns dos notórios medicamentos estruturalmente originais aprovados, nos concentramos na área terapêutica da oncologia. Havia 12 medicamentos oncológicos de pequenas moléculas aprovados em 2020, mais do que em qualquer outra área terapêutica. O gráfico a seguir mostra a divisão desses medicamentos oncológicos em Pioneiros versus os que usam formas existentes.
Este gráfico mostra que entre esses medicamentos existem três vezes mais Pioneiros do que não pioneiros.
Drogas estruturalmente originais foram responsáveis por 9 dos 12 medicamentos oncológicos de pequenas moléculas cíclicas aprovados em 2020. Como um conjunto de exemplos desses medicamentos pioneiros, a Figura 6 mostra seis novos medicamentos oncológicos que são pioneiros e também considerados como terapias inovadoras pela FDA. Um olhar mais atento sobre esses medicamentos indica que eles representam uma série de “inéditos” importantes no que diz respeito ao tratamento do câncer, reforçando ainda mais o impacto clínico da inovação estrutural.
O Ayvakit é a primeira terapia aprovada para tratar o tumor estromal gastrointestinal causado por uma mutação específica em um receptor de fator de crescimento derivado de plaquetas.
O Pemazyre é a primeira terapia aprovada para tratar o câncer metastático do ducto biliar (colangiocarcinoma) no qual o tumor apresenta uma mutação em um receptor do fator de crescimento de fibroblastos.
O Qinlock é um medicamento para tratar tumor estromal gastrointestinal avançado e é o primeiro medicamento especificamente aprovado como tratamento para pacientes que receberam tratamento prévio com três ou mais inibidores de quinase.
O Retevmo (como discutido acima) é o primeiro tratamento para câncer de pulmão de células não pequenas e alguns cânceres de tireoide em que os tumores têm uma alteração (mutação ou fusão) no gene RET.
O Tabrecta é o primeiro tratamento aprovado para câncer de pulmão de células não pequenas metastático em que os tumores têm uma mutação que leva ao salto do exon 14 de MET (transição mesenquimal-epitelial).
O Tukysa é um medicamento aprovado como parte de um regime de combinação para pacientes com câncer de mama HER2-positivo inoperável, localmente avançado ou metastático, incluindo câncer que se espalhou para o cérebro.
Impulsionar a inovação estrutural provavelmente vai se acelerar
Conforme mostrado em nossa recente análise baseada em estrutura de inovação de medicamentos, a proporção de Pioneiros entre os medicamentos aprovados pela FDA tem crescido nas últimas duas décadas. A análise das aprovações de medicamentos em 2020 sugere que essa tendência de inovação estrutural provavelmente continuará à medida que os pesquisadores de fármacos buscam melhorar os medicamentos existentes, encontrar medicamentos para condições que atualmente não podem ser tratadas e reivindicar direitos de propriedade intelectual exclusivos em áreas terapêuticas de alto valor. Além disso, o surgimento de novas ameaças, como resistência microbiana a antibióticos já estabelecidos ou novos patógenos virais, como o SARS-CoV-2, o coronavírus que causa a covid-19, continua a reforçar a urgência de desenvolver novas terapêuticas para mitigar essas ameaças. A questão é: o que pode ser feito para acelerar a descoberta e até que ponto o aprendizado de máquina e as abordagens preditivas emergentes terão impacto sobre essa tendência nos próximos anos?
Veja nosso novo infográfico para comparar as estruturas dos 31 medicamentos cíclicos de pequenas moléculas aprovados em 2020.