Aviso de tormenta de citocinas: el papel esencial de las citocinas en la inmunidad y la infección
La principal causa de muerte asociada a la COVID-19 es la insuficiencia respiratoria, seguida de shock séptico, insuficiencia cardiaca, hemorragia e insuficiencia renal. Los test serológicos indican que la tormenta de citocinas inflamatorias tiene relación con la gravedad y la mortalidad de la COVID-19. Por este motivo, entender la función biológica de las citocinas y los mecanismos de la tormenta de citocinas en pacientes de COVID-19 es esencial para desarrollar estrategias de tratamiento efectivas y reducir la tasa de mortalidad.
¿Qué es una citocina?
Las citocinas son un grupo de proteínas de señalización extracelular de bajo peso molecular producidas por diversas células inmunitarias, como los macrófagos, los linfocitos y los mastocitos, así como por células de otros tipos, como las células endoteliales, que son las componen el revestimiento interno de los vasos sanguíneos y linfáticos. En el organismo humano hay varias clases de citocinas: interleucinas (IL), interferones (IFN), linfocinas, quimiocinas y factores de necrosis tumoral (FNT). Las citocinas actúan como moduladores inmunitarios en el organismo al unirse a los receptores de la superficie celular responsables de regular diversas funciones biológicas, como la proliferación celular y las respuestas inmunitarias innata y adquirida, además de las acciones pro y antiinflamatoria.
Durante un proceso infeccioso vírico, las citocinas estimulan la actividad del sistema inmunitario para que elimine los agentes patógenos, expulse las células destruidas y repare los tejidos dañados. De este modo, las citocinas ayudan al organismo a luchar contra los agentes patógenos. Sin embargo, el desequilibrio o la producción excesiva de citocinas también pueden tener efectos adversos graves.
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Causas de los trastornos relacionados con la tormenta de citocinas
El síndrome de tormenta de citocinas (STC) o síndrome de liberación de citocinas (SLC) es una respuesta inflamatoria sistémica causada habitualmente por infecciones víricas. Se caracteriza por la presencia de un número elevado de células que liberan cantidades excesivas de citocinas proinflamatorias. Este proceso inflamatorio descontrolado puede causar shock séptico, daños multiorgánicos e incluso un fallo orgánico.
A veces, cuando un virus se introduce en las células de un anfitrión humano, se replica y libera viriones progenie, lo que puede provocar un proceso denominado piroptosis (un tipo de muerte celular programada activada por la inflamación) y activa los sistemas inmunitarios innato y adaptativo. La infección vírica hace que las células epiteliales y los macrófagos alveolares de los pulmones produzcan diversas citocinas inflamatorias y quimiocinas, como se muestra en la figura 1. Estas clases de tormentas de citocinas atraen al lugar de la infección a monocitos, macrófagos y linfocitos T que producen más citocinas inflamatorias, con lo que se crea un bucle de retroalimentación positiva. La concentración de linfocitos T en los pulmones también provoca una disminución del nivel de linfocitos en la sangre (es decir, linfopenia) en los pacientes con COVID-19 grave.
Respuesta del organismo a las tormentas de citocinas
La activación inicial de las células inmunitarias desencadena una respuesta inmunitaria funcional o disfuncional. Durante una respuesta inmunitaria funcional, los linfocitos T citotóxicos (CD8+) atacan directamente a las células infectadas, mientras que los anticuerpos neutralizantes se unen al virus e inician la muerte celular (apoptosis). A continuación, los macrófagos alveolares pulmonares se encargan de eliminar los virus neutralizados y "engullir" las células apoptóticas, un proceso denominado fagocitosis. En la mayoría de los casos, la infección se resuelve por medio de este proceso, el nivel de citocinas inflamatorias disminuye y el paciente se recupera.
En algunos casos, sin embargo, una respuesta inmunitaria disfuncional atrae a células inmunitarias adicionales a los pulmones. Esto da lugar a una producción excesiva de citocinas inflamatorias que desemboca en la denominada “tormenta de citocinas”. Durante una tormenta de citocinas, el aumento de la permeabilidad vascular permite que el fluido y las células sanguíneas pasen a los alvéolos pulmonares, lo que puede causar edema pulmonar, SDRA e incluso insuficiencia respiratoria. Estas manifestaciones clínicas de las tormentas de citocinas también pueden causar inflamación sistémica, como sepsis y coagulación intravascular diseminada, daño tisular y, en última instancia, fallo multiorgánico.
La linfopenia y el perfil elevado de citocinas guardan una correlación positiva con los títulos víricos y la gravedad de la enfermedad.Así pues, estos parámetros serológicos podrían ayudar a los médicos a identificar de forma eficaz a los pacientes que presentan riesgo de experimentar el síndrome de tormenta de citocinas, lo que les permitiría intervenir a tiempo. Sin embargo, es necesario realizar más estudios para poder definir con exactitud el papel de las citocinas en la COVID-19 grave y el mecanismo fisiopatológico asociado de la respuesta inmunitaria del anfitrión a la enfermedad.
Estrategias terapéuticas para capear la tormenta de citocinas
En la actualidad, no existen medicamentos aprobados para el tratamiento de las tormentas de citocinas en los casos graves de COVID-19. Aunque habitualmente se utilizan corticoesteroides para inhibir la inflamación, estos medicamentos se deben usar con cautela en pacientes con COVID-19 y pueden incluso empeorar las lesiones pulmonares asociadas. En la actualidad se están investigando estrategias inmunodepresoras alternativas dirigidas a varias citocinas y sus receptores, incluidas las dirigidas a la vía mediada por la interleucina 6 (IL-6).
La infección por el virus SARS-CoV-2 activa las células inmunitarias y libera IL-6 y otras citocinas inflamatorias. Como se muestra en la figura 2, la IL-6 se une a continuación al receptor soluble de la IL-6 (sIL-6R) para formar un complejo con otra proteína, el dímero gp130, en la superficie de las células endoteliales. Esto desencadena la liberación de citocinas por parte de las células endoteliales, que a su vez atraen al lugar de la infección a diversas células inmunitarias que producen más citocinas, lo que da lugar a una tormenta de citocinas. Los antagonistas del receptor de la IL-6 se unen a los receptores de la IL-6 y bloquean la interacción de estos con la IL-6, así como los acontecimientos biológicos posteriores.
Aunque es cierto que el exceso de IL-6 puede causar tormentas de citocinas en pacientes con COVID-19, la IL-6 también desempeña un papel importante en la recuperación de estos pacientes, puesto que favorece la reparación y la remodelación pulmonares. Así pues, puede ser también un factor clave que afecte a los resultados de los pacientes.
Resultados ambiguos en los ensayos clínicos sobre tormentas de citocinas
En China se ha iniciado un ensayo clínico en pacientes con COVID-19 para evaluar el tocilizumab, un anticuerpo contra el receptor de la IL-6 aprobado para tratar el síndrome de tormenta de citocinas asociado a algunos casos de terapia con linfocitos CAR-T. Los resultados preliminares de 21 pacientes graves tratados con tocilizumab son alentadores. En todos los pacientes, la temperatura corporal recuperó la normalidad en el primer día de tratamiento. Además, el 75 % de los pacientes precisaron menos soporte de oxígeno y todos recibieron finalmente el alta hospitalaria. El tocilizumab también se ha sometido a ensayos clínicos en EE. UU. y los resultados mostraron que no mejoraba la mortalidad pero se asociaba con un acortamiento de los ingresos hospitalarios. Sarilumab, otro anticuerpo contra el receptor de la IL6, también ha sido objeto de pruebas clínicas y no ha mostrado una eficacia reseñable en el tratamiento del síndrome de tormenta de citocinas.
Estos resultados son decepcionantes, pero las citocinas constituyen un importante sistema de defensa del anfitrión y modulan las respuestas inmunitarias, aunque también pueden contribuir al desarrollo de casos graves de COVID-19 e incluso ocasionar la muerte. Por lo tanto, el desarrollo de tratamientos para controlar de manera eficaz la tormenta de citocinas es un ámbito de investigación clave necesario para reducir la mortalidad debida a la COVID-19 y puede contribuir a mejorar nuestra comprensión del papel de las citocinas en otras respuestas inflamatorias.
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