Las nanopartículas lipídicas han ampliado los límites de la administración de medicamentos, como ilustran el reciente éxito de las vacunas para la COVID-19 o una historia escalonada de nuevos mecanismos de administración de fármacos. Sin embargo, esta técnica tiene una desventaja: reacciones inmunitarias que reducen la seguridad y la eficacia de las nanopartículas lipídicas pegiladas. Con un proceso de desarrollo clínico repleto de nuevas e interesantes terapias de ARN, ¿cómo podemos superar estos obstáculos? Descubra las tendencias emergentes, las oportunidades y los desafíos en nuestra última publicación revisada por pares, disponible en Bioconjugate Chemistry.

Una conversación con el Dr. Ben R. Taft, director de química de Via Nova Therapeutics

Ante el imparable aumento de los conocimientos y el rápido avance de las tecnologías, el ritmo del cambio en la industria del descubrimiento de fármacos se ha acelerado. Los desafíos del pasado son las oportunidades del presente, que se convertirán pronto en la normalidad del futuro. En esta serie de artículos, compartimos las conversaciones que hemos mantenido recientemente con profesionales del descubrimiento de fármacos, que reflejan esta intersección entre el desafío y la oportunidad. Esperamos que les resulten tan interesantes y estimulantes como a nosotros.

En este primer artículo, presentamos una conversación con el Dr. Ben R. Taft, director de química médica en Via Nova Therapeutics, sobre los desafíos y las oportunidades de los estudios de SAR.

CAS: ¿Cuál ha sido el mayor cambio que ha experimentado en los estudios de SAR desde que empezó a trabajar en este campo?

Ben: Los cambios del mundo de los datos. La transición hacia la digitalización en la industria ha tenido un impacto enorme. En paralelo, también ha habido una eclosión de la ciencia de datos y las herramientas para visualizar e interpretar los datos. Gracias a que la digitalización ha hecho más accesibles los datos, hemos asistido al desarrollo de herramientas que los conectan, vinculándolos y asociándolos con otros datos, lo que permite a los equipos trabajar de un modo mucho más eficiente. Con estas herramientas, podemos identificar tendencias en los datos y hacer nuevas observaciones que antes no estaban a nuestro alcance.

Además, ha habido avances en el aprendizaje automático y la inteligencia artificial (IA). Cuando se combinan todos estos elementos, se concluye que están sucediendo muchas cosas apasionantes en el mundo de los datos.

CAS: Me alegro de que haya mencionado el aprendizaje automático. Está en boca de todos hoy en día. ¿Cómo están influyendo la inteligencia artificial y el aprendizaje automático en el descubrimiento de fármacos y los estudios de SAR?

Ben: Creo que este campo no ha hecho más que empezar, pero ya estamos viendo sus efectos en las predicciones y la optimización de estructuras.No soy experto en esta área, pero mi percepción es que, a un nivel muy básico, el impacto del aprendizaje automático es mayor cuando se tienen conjuntos de datos grandes. Es útil para identificar tendencias y conocimientos en conjuntos de datos que son demasiado grandes y complejos para que los humanos los interpreten, pero que el aprendizaje automático puede analizar muy deprisa y con gran eficiencia. Por ejemplo, si se tienen suficientes datos del tipo adecuado, se pueden crear modelos que ayuden a diseñar nuevas estructuras prediciendo cosas como la solubilidad, la bioactividad en una enzima, etc.

Un buen ejemplo de un conjunto de datos que es demasiado grande para el análisis humano es el uso de bibliotecas codificadas por ADN para cribar la bioactividad. En esencia, generan miles de millones de puntos de datos usando el cribado de bibliotecas codificadas por ADN y sus propios algoritmos personalizados de aprendizaje automático para analizar esos datos y predecir las estructuras más adecuadas para sintetizarlas y someterlas a nuevas pruebas.

Pero, como me recuerdan siempre mis colegas que trabajan en esta área, el resultado de cualquier proyecto de aprendizaje automático o inteligencia artificial es solo tan bueno como lo sean los datos que se introducen en el proyecto. La calidad de un modelo y su capacidad de hacer predicciones que funcionen en el mundo real está muy limitada por el tamaño del conjunto de datos y por el rango y la diversidad de los datos.

CAS: ¿Cuál es, en su opinión, el beneficio derivado de usar la inteligencia artificial y el aprendizaje automático? ¿Es solo acelerar el trabajo o cree que mejora lo que se hace?

Ben: Creo que nos están ayudando a identificar nuevas estructuras que, de no ser por estas tecnologías, no habríamos podido predecir, y eso nos permite aumentar la eficiencia y asegurarnos de que no estamos dejando nada relevante de lado. Veamos un ejemplo. En un proyecto típico, se sintetizan entre 200 y 2000 análogos nuevos de un fármaco en un intento de depurar las distintas propiedades físicas, químicas y biológicas antes de elegir un candidato entre ese conjunto de compuestos. Cada uno de esos compuestos tiene entre diez y cincuenta datos asociados, y eso son muchos datos.

Aunque hay algunas herramientas excelentes para visualizar los datos y detectar tendencias, umbrales y acantilados de actividad, sigue existiendo un riesgo de error humano y de que algo se pase por alto. Sin embargo, con la inteligencia artificial y el aprendizaje automático, los modelos sugerirán los compuestos que se deben priorizar en función de determinadas tendencias u observaciones, y serán un apoyo para el trabajo del científico. Nos suministran datos adicionales para que podamos tomar decisiones más acertadas de un modo más eficiente.

No obstante, sigue siendo necesario sintetizar nuevos compuestos y obtener datos reales para tomar las decisiones finales.

Creo que lo que la gente espera es que, en vez de tener que producir entre 200 y 2000 nuevos compuestos para encontrar un candidato, solo tengamos que crear de 20 a 30 compuestos entre todos los diseños posibles. Desafortunadamente, creo que todavía falta bastante para eso.

CAS: Aunque todavía hay un largo camino por delante en lo relativo a la inteligencia artificial y el aprendizaje automático, ¿cuál cree que es su papel actual para el químico especializado en el descubrimiento de fármacos?

Ben: Los veo como una herramienta adicional dentro del conjunto de herramientas del que disponen los científicos que trabajan en este campo. A la postre, lo que hacemos es muy complejo y tiene innumerables matices, y hay tanta incertidumbre cuando un fármaco da el salto de los estudios in vitro a los humanos que no creo que la inteligencia artificial vaya a robarles el trabajo a los químicos en un futuro próximo. Tenemos que hacer todos los estudios toxicológicos y de seguridad trabajando con diferentes especies de animales preclínicos antes de pensar siquiera en usar un compuesto en humanos porque, por muchos datos, programas de software y tecnologías que tengamos hoy en día, esos estudios siguen siendo la mejor forma de predecir los resultados de seguridad en humanos.

Las herramientas de inteligencia artificial y aprendizaje automático que tenemos hoy en día facilitan el trabajo de los especialistas en el descubrimiento de fármacos y nos proporcionan información adicional.

CAS: Pasemos ahora del mundo virtual a la mesa del laboratorio. ¿Dónde se dan los mayores cuellos de botella en el descubrimiento de fármacos de moléculas pequeñas?

Ben: ¡Hay cuellos de botella por todas partes! Uno de los principales es la síntesis de compuestos nuevos. Durante la optimización de compuestos candidatos es necesario sintetizar cientos o incluso miles de nuevos análogos para cada estructura. Dado que para sintetizar un análogo se necesitan varias semanas, estamos hablando de una inversión enorme de tiempo y dinero, sobre todo si se tiene en cuenta todo el tiempo que los científicos dedican a coordinar esos esfuerzos.

Una vez creados los análogos, hay que someterlos a decenas de ensayos, recopilar los datos e iniciar la fase de análisis del ciclo de la que acabamos de hablar.

CAS: ¿Cree que existe alguna buena solución a este cuello de botella?

Ben: Estoy deseando poder usar las plataformas de química a microescala. Las plataformas de química a microescala permiten sintetizar y purificar rápidamente de decenas a cientos de nuevas moléculas con potencial farmacológico en placas en paralelo utilizando sistemas robóticos y software de vanguardia. Estas plataformas son interesantes porque, en teoría, permiten completar el ciclo de diseño, síntesis, pruebas, análisis y vuelta al diseño mucho más deprisa que los métodos convencionales y generan más datos con más rapidez. La esperanza es que nos ayuden a identificar en menos tiempo los mejores análogos y agilicen la toma de decisiones.

Lo que me gusta de estas plataformas es que producen datos reales, no los datos calculados o predichos que generan las plataformas de aprendizaje automático e inteligencia artificial. No ayudan a priorizar los análogos que se van a estudiar, sino a llevar a cabo el experimento para poder tomar decisiones sólidas ahora.

Ben: Esta conversación sobre datos predichos y empíricos plantea una cuestión importante sobre la tecnología. Lo que después de todo este tiempo en el sector, y en general trabajando como científico, me resulta bastante claro es que invertimos un montón de tiempo en hablar de diferentes tecnologías y estrategias. Por separado, estas tecnologías son unas herramientas estupendas, pero nunca me he encontrado con una situación en la que una única tecnología o estrategia sirva para todos los proyectos.

Para ser un buen especialista en el descubrimiento de fármacos es necesario conocer bien las diferentes tecnologías y estrategias y evaluar su idoneidad para cada proyecto. Siempre habrá limitaciones o diferencias entre los distintos proyectos de investigación de fármacos que harán que una situación difiera de las otras.

Por ejemplo, la inteligencia artificial no servirá en todos los proyectos. Hay muchas cosas que se tienen que evaluar —la diana, el perfil del producto farmacológico, la enfermedad, la población de pacientes, las vías de administración del medicamento, el lugar de administración—, y todos estos factores diferentes afectan a cada proyecto y lo hacen único. Una única herramienta, como la IA, no va a ser siempre la solución adecuada para todos los proyectos.

CAS: Ese es un aspecto importante de la elección de la tecnología adecuada para el proyecto. Hablemos ahora sobre el descubrimiento de fármacos en general, empezando por las moléculas pequeñas. ¿Por qué es necesario desarrollar tratamientos a base de moléculas pequeñas? Ya tenemos terapias de proteínas y anticuerpos, génicas y celulares, conjugados anticuerpo-fármaco, oligonucleótidos antisentido. ¿Dónde encajan en este panorama las moléculas pequeñas?

Ben: Es una excelente pregunta y me lleva de nuevo a lo que he comentado hace un momento: se necesita la tecnología adecuada para cada tarea y no hay una única solución que sirva para todos los problemas. Hay algunas cosas para las que los anticuerpos son perfectos, ¿no es cierto? Tienen una semivida larguísima en plasma, de modo que se puede administrar una dosis mensual, y su capacidad de unión con la diana es extraordinariamente eficiente. Pero también hay limitaciones: son caros de fabricar, difíciles de estabilizar, complicados de distribuir y se tienen que inyectar, una vía de administración que no es la ideal. Por último, y este es probablemente el factor más importante desde el punto de vista científico, no atraviesan membranas celulares a menos que se diseñen específicamente para hacerlo. Eso significa que no se pueden usar dianas biológicas intracelulares o situadas dentro de las membranas a menos que se extiendan fuera del tejido o la membrana celular.

Este es probablemente el mayor factor diferencial entre las moléculas pequeñas y los compuestos biológicos en general: con las moléculas pequeñas se pueden optimizar las propiedades para introducirlas en cualquier tipo de tejido, en cualquier parte del compartimento celular deseado. Además, en paralelo, se pueden optimizar las propiedades ADME o DMPK para que el fármaco se pueda administrar en un comprimido o una cápsula por vía oral, que es la forma en que los pacientes prefieren tomar los medicamentos.

Por otra parte, las moléculas pequeñas suelen ser más baratas de fabricar y tienen unas propiedades superiores de almacenamiento, estabilidad y distribución.

Pero, de nuevo, habrá casos en los que un programa de investigación de fármacos sea idóneo para un producto biológico o para cualquiera de estas otras nuevas modalidades terapéuticas, como terapias celulares, radioligandos, CRISPR, etc.

Están llegando al mercado y se están desarrollando opciones muy interesantes, pero ninguna de esas tecnologías va a servir para todos los proyectos de descubrimiento de fármacos.

CAS: Hablando de proyectos de fármacos, ¿puede explicarnos brevemente cuál es su función en su compañía actual, Via Nova Therapeutics?

Ben: ¡Claro! Estamos intentando encontrar soluciones para algunas enfermedades víricas que las grandes empresas farmacéuticas están dejando de lado. Via Nova nació como empresa derivada de Novartis, impulsada por Don Ganem y Kelly Wong. Queríamos no solo seguir trabajando en los programas que ya habíamos iniciado, sino también profundizar en nuevas áreas de investigación, centrándonos en enfermedades víricas a las que las grandes farmacéuticas no estaban dedicando suficientes recursos.

Las grandes compañías farmacéuticas no suelen dedicar muchos esfuerzos a las enfermedades víricas a menos que sean crónicas, como la hepatitis o el VIH. Pero fuera de ese grupo hay muchas necesidades sin resolver. La COVID fue un gran recordatorio de eso. En Via Nova, estamos trabajando en enfermedades víricas agudas y subagudas, muchas de las cuales carecen de tratamiento, como el poliomavirus BK.

CAS: En esta última pregunta, vamos a darle una varita mágica para arreglar cualquier componente del proceso de descubrimiento de fármacos que desee. ¿Qué elegiría?

Ben: Creo que el mayor problema al que se enfrenta nuestro sector tiene dos vertientes.En primer lugar, el público general no entiende realmente cómo se descubren los fármacos y cuánto tiempo, esfuerzo y dinero se necesita para desarrollar nuevos medicamentos. Una mejora de la transparencia y la educación acerca del sector biofarmacéutico sería beneficiosa para todos.

En segundo lugar, creo que nuestro paradigma de financiación para el descubrimiento de fármacos y la investigación para el desarrollo es algo limitado porque el capital es esencialmente privado. El dinero procede del mundo de las inversiones o del mundo financiero, y las motivaciones son capitalistas. Los proyectos que reciben más ayuda no son necesariamente los más importantes para los pacientes, sino aquellos con más potencial para generar beneficios. Esas decisiones se propagan hasta el nivel científico, de modo que un científico podría tener una idea brillante para un nuevo fármaco que curaría por completo una enfermedad para la que no existe ningún tratamiento, pero si el número de pacientes en todo el mundo es limitado, la estrategia de negocio no se considerará viable y el proyecto tiene pocas probabilidades de conseguir apoyo.

Creo que todo este sistema de priorización y financiación de la investigación médica y para el descubrimiento de fármacos, a largo plazo, tiene algunas consecuencias negativas sobre las enfermedades que se priorizan y el coste de los medicamentos. Un mayor conocimiento y más información general sobre la financiación de nuestra industria y sobre lo difícil que es conseguir financiación podría llevar a un número mayor de personas a pensar en la manera de resolver este problema y generar nuevas ideas y nuevos modelos de financiación de la investigación, ya sea por parte del gobierno o de otros actores sociales. 

Al fin y al cabo, yo me dediqué al descubrimiento de fármacos para crear medicamentos que pudieran tratar o incluso curar enfermedades. Deberíamos asegurarnos de crear los medicamentos que necesitan los pacientes, no únicamente los más rentables.

Este artículo revisado por pares publicado en ACS Chemical Neuroscience Journal revela la influencia del microbioma en el cerebro y la salud mental, y se puede relacionar con el autismo, la esquizofrenia e incluso la enfermedad de Alzheimer. Explora el efecto que los microbios intestinales pueden tener en diversos aspectos del funcionamiento cerebral y estudia opciones para mejorar las bacterias beneficiosas.

Describe la investigación emergente dirigida a mejorar el microbioma intestinal con probióticos, prebióticos, trasplantes fecales, intervenciones alimentarias, etc. También detalla algunos de los desafíos y las limitaciones de este campo de investigación y propone algunas direcciones para avanzar en el futuro.

Microbioma: de una hipótesis centenaria a una industria multimillonaria

¿Qué órgano del cuerpo pesa 2 kg y es mayor que el cerebro humano medio? Es posible que el microbioma intestinal no sea la primera respuesta que se nos viene a la cabeza, a pesar de que ha recibido el sobrenombre de "órgano olvidado" por su enorme influencia en la fisiología y la patología.

En el siglo XX, el microbiólogo y premio Nobel ruso Élie Metchnikoff planteó por primera vez la posibilidad de manipular el microbioma intestinal con bacterias beneficiosas para el anfitrión presentes en el yogur con el objeto de mejorar la salud y retrasar el envejecimiento. Esta hipótesis centenaria ha dado pie a una industria multimillonaria desde que, por su intensa actividad, Forbes bautizara la década de 2010 como "La década del microbioma". En 2023 se ha estimado que el mercado global del microbioma humano tiene un valor de 269 millones de dólares, y se prevé que llegue a 1370 millones en 2029 y crezca con una tasa de crecimiento anual compuesto del 31,1 % en ese periodo.

Influencia del microbioma intestinal en nuestra salud

Los cuatro filos dominantes que residen en el intestino humano son Firmicutes (que contiene Lactobacilli), Bacteroidetes, Actinobacteria (que contiene Bifidobacteria) y Proteobacteria. La microbiota humana colabora estrechamente con el tracto gastrointestinal para llevar a cabo cinco funciones principales, entre ellas favorecer la maduración del tracto digestivo, proporcionar una barrera frente a patógenos y toxinas y fomentar el desarrollo del sistema inmunitario.

1. Facilitar la digestión.
2. Favorecer la maduración del tracto gastrointestinal.
3. Proporcionar una barrera frente a patógenos y toxinas.
4. Desempeñar un papel protector y favorecer el desarrollo del sistema inmunitario.
5. Facilitar la síntesis de vitaminas esenciales, como la vitamina B.

El extenso material genético codificado en el microbioma intestinal puede sintetizar enzimas con unas versátiles funciones metabólicas y mantener funciones importantes del anfitrión, como los ácidos grasos de cadena corta, los ácidos biliares, los derivados del triptófano y el indol y los neurotransmisores.

Cualquier alteración del microbioma intestinal puede desencadenar procesos patológicos, como enfermedades del sistema digestivo (p. ej., enfermedad inflamatoria intestinal), trastornos neurodegenerativos y metabólicos, y cáncer. En concreto, ahora se sabe que el intestino y el sistema nervioso central se comunican a través del eje intestino-cerebro. La mayoría de las enfermedades gastrointestinales son el resultado de alteraciones en la transmisión en el eje intestino-cerebro influenciadas por factores genéticos y ambientales. El eje intestino-cerebro es una diana atractiva para el desarrollo de tratamientos novedosos para una lista creciente de trastornos relacionados con la salud mental y digestiva.

Tendencias en la investigación del microbioma intestinal

CAS identificó más de 250 000 artículos científicos (principalmente artículos de revistas y patentes) relacionados con el microbioma o la microbiota intestinal. De ellos, casi 15 000 giraban en torno a diversos aspectos de la salud mental e intestinal. La literatura científica relacionada con el microbioma ha experimentado un gran aumento a lo largo de la última década, y se ha producido un crecimiento exponencial de los artículos de revistas entre 1997 y 2022 (figura 1). El número de patentes creció rápidamente hasta 2004, lo que podría indicar una correlación con la acumulación inicial de conocimiento y su transferencia a aplicaciones patentables. Tras ese periodo, se produjo un estancamiento de la actividad representado por la meseta de la figura 1.

Un examen de los principales conceptos tratados en las publicaciones (aproximadamente 4500 en total) relacionados con la investigación del microbioma intestinal en la salud mental e intestinal reveló que “inmunidad” (>4000 documentos) y “microbioma intestinal” (>3500 documentos) eran los dos conceptos más repetidos en esa área. El concepto “relación intestino-cerebro” presentó la tasa de crecimiento más alta entre 2021 y 2022 (figura 1).

Se detectaron correlaciones entre la microbiota intestinal y los trastornos mentales, metabólicos y del sistema digestivo, las enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas, diversos tipos de cáncer y enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias (figura 2).

La disbiosis, un desequilibrio de la estructura del microbioma que termina generando cambios patológicos, fue una tendencia especialmente destacada en las publicaciones analizadas, en las que también se encontraron otras tendencias temáticas como depresión, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y neurodegeneración (figura 3).

Principales actores en el sector del microbioma

Un informe de 2022 estima que más de 130 empresas especializadas en el microbioma están evaluando más de 200 tratamientos en diversas fases de desarrollo. Las principales organizaciones académicas responsables de las publicaciones en revistas fueron universidades e institutos de investigación, con la University College Cork, la Academia China de la Ciencia, la Universidad de California y la Universidad McMaster a la cabeza.

En cuanto a la actividad de patentes, entre los principales centros médicos y universidades se incluyen la Universidad de California y la Universidad Johns Hopkins, mientras que Ares Medical y Merck están entre los cesionarios de patentes más destacados (figura 4).

La inversión privada está creciendo con rapidez en la investigación sobre el microbioma, lo que respalda el potencial clínico de los prebióticos, los probióticos y el microbioma intestinal en general. La inversión anual media en este sector ha aumentado desde aproximadamente 2000 millones de dólares en el periodo 2014-2017 a algo más de 20 000 millones en 2021. Los datos de inversión muestran con claridad un reciente aumento del interés comercial por los bióticos y su potencial en el espacio terapéutico.

Entre los inversores activos más notables se incluyen el grupo francés de capital riesgo Seventure Partners, los innovadores norteamericanos del campo de las ciencias médicas y biológicas Flagship Pioneering, la compañía biotecnológica británica Microbiotica y la compañía sueca especializada en los probióticos Biogaia.

Panorama de los ensayos clínicos para el tratamiento de los trastornos de salud mental y digestivos

Se han completado varios ensayos clínicos importantes y hay varios más en curso en los que se investiga el uso de bióticos en trastornos digestivos y de salud mental (tabla 1).

Tabla 1. Ensayos clínicos completados y en curso en los que se investiga el uso de bióticos en trastornos digestivos y de salud mental.

Más allá del intestino: el potencial creciente del microbioma

En la última década se ha producido una transformación en nuestra visión de las bacterias naturales y su efecto en nuestra salud. Existe una amplia actividad de investigación sobre el uso de las terapias relacionadas con el microbioma para la prevención y el tratamiento de trastornos digestivos y de la salud mental, en paralelo a un interés creciente por parte de las compañías farmacéuticas. Se han desarrollado colaboraciones importantes entre empresas biotecnológicas, instituciones académicas y compañías farmacéuticas. En este contexto, es de esperar que surjan nuevas asociaciones a medida que evolucionen los campos de interés en la investigación. Más allá del eje intestino-cerebro, están apareciendo mercados secundarios en áreas como la dermatología, la oncología, la neumología y el estilo de vida general, lo que sugiere que la manipulación de la microbiota se convertirá pronto en un medio intrínseco para optimizar nuestra salud.

El microbioma intestinal es un ecosistema amplio y complejo que desempeña un papel crucial en un extenso conjunto de problemas de salud, como la obesidad, la diabetes, la enfermedad inflamatoria intestinal e incluso trastornos de la salud mental.

Este análisis detallado del panorama realizado en colaboración con Bayer AG revela las tendencias emergentes en los tratamientos basados en el microbioma y la amplia gama de enfermedades que pueden verse afectadas por él y repasa el proceso de desarrollo clínico, los actores emergentes y las personas y compañías más influyentes en este campo. Explore más contenidos a continuación.

Los líderes de I+D que deseen mantenerse al tanto de los últimos avances encontrarán en este breve resumen ejecutivo una descripción de los motivos por los que los microplásticos son un problema tan alarmante y potencialmente grave con repercusiones médicas, ecológicas y de contaminación en el futuro. El informe repasa las tendencias emergentes y las principales conclusiones para que los equipos puedan mantenerse al tanto de los actores clave, los avances clínicos importantes y las nuevas estrategias para resolver el futuro de la contaminación por plásticos.

El fentanilo es un opioide sintético diseñado para producir un alivio rápido del dolor que es hasta 100 veces más potente que la morfina y 50 veces más potente que la heroína. Como su coste es relativamente bajo, el fentanilo se mezcla a menudo con otras sustancias como la heroína, la cocaína y la metanfetamina. Pero incluso una pequeña cantidad de fentanilo puede ser letal y provocar sobredosis accidentales. Desde 2015, el fentanilo y sus análogos se han convertido en la causa principal de muertes relacionadas con las drogas en Estados Unidos.

El fentanilo ha generado una importante crisis de salud pública. Según el Comité Económico Conjunto del Congreso de EE. UU., que usa la metodología de los CDC, el impacto económico de la crisis de opioides se estimó en 1500 billones de dólares en 2020. Eso incluye el tratamiento, la prevención y la aplicación de la ley. Sin embargo, los nuevos avances científicos pueden ayudar a reducir las muertes futuras mediante la creación de analgésicos más eficaces, la reducción de los efectos secundarios y el desarrollo de vacunas.

Los efectos respiratorios del fentanilo

En el nivel más básico, el fentanilo funciona uniéndose a un grupo de receptores de los opioides, µOR, en el cerebro. Estos receptores son responsables de la percepción del dolor, el estado de ánimo y la respiración. Cuando el fentanilo se une a ellos, puede provocar varios efectos, como euforia, confusión y sedación, pero los más peligrosos son la depresión y la parada respiratoria, la inconsciencia, el coma y la muerte.

La dosis letal de fentanilo (2 mg) es tan pequeña que, en forma de polvo, su tamaño es menor que la punta de un lápiz. Más alarmante aún es el carfentanilo (un peligroso análogo derivado del fentanilo), que es 100 veces más potente y solo requiere 0,02 mg (el equivalente a unos pocos granos de sal) para ser letal.

*Las cantidades letales pueden variar en función de la configuración fisiológica, la duración del consumo y las sustancias adicionales

Los análogos baratos y fáciles de producir plantean desafíos

El fentanilo tiene un coste de producción relativamente bajo (~1000 dólares por kilogramo), pero alcanza un elevado valor de venta en la calle, entre 50 000-110 000 dólares aproximadamente. De ahí que su venta resulte tan rentable para los traficantes. El fentanilo es, además, muy fácil de mezclar con otras drogas como la heroína y la cocaína y puede hacerlas más potentes y adictivas.

Para escapar a la detección de las autoridades, los traficantes de drogas suelen sintetizar análogos del fentanilo. Estas drogas son químicamente similares al fentanilo, pero tienen estructuras ligeramente diferentes que hacen que sean más difíciles de identificar y rastrear.

En la literatura científica se han documentado más de 1400 análogos del fentanilo. Esto hace que las fuerzas de seguridad tengan grandes dificultades para mantenerse al tanto de las últimas tendencias en la producción de fentanilo.

Los análogos del fentanilo son opioides muy potentes que se emplean con frecuencia en drogas ilegales. Hay unos 42 análogos del fentanilo incluidos en las listas de sustancias controladas. Entre ellos se encuentran el alfentanilo (CAS RN®. 71195-58-9), que es 600 veces más potente que la morfina, y el carfentanilo (CAS RN. 59708-52-0), que es unas 10 000 veces más potente que la morfina. Otros análogos del fentanilo de uso frecuente que pueden provocar sobredosis de drogas ilegales son el acetilfentanilo, el butirfentanilo y el furanil fentanilo. El carfentanilo es el causante del mayor número de muertes.

La naloxona, tratamiento actual para las sobredosis 

Cuando se ingiere o se transmite fentanilo, lo mejor para evitar una sobredosis es usar naloxona (conocida comercialmente como Narcan), que actualmente está disponible como inyectable o aerosol nasal con diversos nombres comerciales. Este fármaco de venta sin receta, aprobado hace poco, puede revertir rápidamente una sobredosis de fentanilo o de otro opioide. Normalmente, una sobredosis causa sedación, lo que reduce el ritmo respiratorio e incrementa la acidosis (la incapacidad de los pulmones de expulsar el dióxido de carbono). La naloxona reemplaza al fentanilo o a sus análogos uniéndose a los mismos receptores neurológicos (es decir, µOR), lo que revierte el efecto del fentanilo en menos de cinco minutos. A diferencia de la morfina, hace falta una dosis de naloxona casi 10 veces mayor para revertir por completo los efectos del fentanilo.

Las vacunaciones futuras podrían evitar las sobredosis 

1. La naloxona es un medicamento que puede revertir las sobredosis de opioides. Sin embargo, plantea dos problemas:
2. Debe ser administrada por alguien que sepa reconocer que la víctima está sufriendo una sobredosis. Debe ser administrada lo antes posible tras la sobredosis.

Crear una vacuna podría ayudar a prevenir las sobredosis antes de que se produzcan. Recientemente, algunos científicos han hecho importantes avances en el desarrollo de vacunas para los trastornos debidos al consumo de opioides. Estas vacunas se diseñan combinando un hapteno que tiene una estructura similar a la del opioide (fentanilo, morfina, etc.) con una proteína portadora capaz de provocar una respuesta inmunológica.

Los anticuerpos producidos al administrar las vacunas específicas de los opioides actúan atrapando el opioide ingerido e impidiendo que llegue al sistema nervioso central y a otros órganos. Esto permite al organismo evitar la activación de las vías de recompensa y el desarrollo de dependencia de la droga. Un beneficio potencialmente atractivo de las vacunas para opioides es la larga duración de la acción de los anticuerpos comparada con otras opciones de tratamiento para opioides como las inyecciones de naltrexona de liberación prolongada, lo que podría mejorar el seguimiento del tratamiento por parte de los pacientes.

Las vacunas para opioides monovalentes y bivalentes contra el fentanilo, el carfentanilo y combinaciones como carfentanilo/fentanilo, heroína/fentanilo y heroína/oxicodona se están investigando activamente. Estas vacunas pueden ser una solución más proactiva que se podría administrar a personas en situación de riesgo, trabajadores sanitarios y miembros de los equipos de emergencias.

Reducir los efectos secundarios de los analgésicos futuros

En Estados Unidos, el fentanilo se ha relacionado con más muertes de jóvenes que la suma de la heroína, la metanfetamina, la cocaína, la benzodiazepina y los fármacos con receta. El desarrollo de opioides más seguros que reduzcan el riesgo de depresión respiratoria es crucial. Los avances en la comprensión de los bolsillos de unión, la información estructural y la señalización en cascada de los principales receptores de opioides pueden facilitar el desarrollo de opioides más seguros y reducir los efectos secundarios no deseados.

Los bolsillos de unión podrían reducir el impacto respiratorio

Se especula desde hace tiempo que el fentalilo y sus análogos difieren de la morfina y otros agonistas de µOR en su capacidad de reclutar determinadas moléculas de señalización en cascada. Se creía que esta capacidad, conocida como señalización sesgada, era la causa de la mayor intensidad de los efectos adversos asociados con el fentanilo y sus análogos.

Los estudios computacionales revelaron que la molécula flexible del fentanilo podía adoptar una posición de unión en el bolsillo de unión de µOR que los análogos de la morfina, rígidos y de mayor tamaño, no podían adoptar. En el pasado, la información estructural sobre las interacciones del fentanilo en µOR era limitada.

Esto cambió recientemente cuando un grupo de investigadores usó la criomicroscopía electrónica para determinar la estructura de los receptores µOR unidos al fentanilo y la morfina (figura 2B). El análisis de esas estructuras reveló que el fentanilo usaba un bolsillo de unión secundario situado cerca del sitio ortostérico que la morfina no podía utilizar. Se demostró que la capacidad del fentanilo para causar depresión respiratoria estaba vinculada a los cambios conformacionales que inducía en µOR, que hacían posible el reclutamiento de la β-arrestina. La β-arrestina es una proteína de señalización cuya activación puede provocar depresión respiratoria. 

Selectividad funcional de las señales en cascada

Un conjunto creciente de investigaciones muestra que diferentes opioides pueden tener efectos diferentes en el organismo aunque actúen en el mismo receptor. Esto se denomina selectividad funcional. Por ejemplo, el opioide lofentanilo tiene más probabilidades de causar depresión respiratoria que el opioide mitraginina pseudoindoxil. Esto se debe a que el lofentanilo activa preferentemente las vías de señalización en cascada implicadas en la depresión respiratoria, mientras que la mitraginina pseudoindoxil activa preferentemente las vías de señalización en cascada involucradas en el alivio del dolor. Esta información recientemente descubierta sobre la selectividad funcional se puede usar para desarrollar nuevos opioides que sean más efectivos como analgésicos y que tengan menos probabilidades que provocar efectos secundarios peligrosos.  

Una mirada al futuro

En los últimos años, se han intensificado los esfuerzos de prevención dirigidos a reducir el número de sobredosis de opioides. Entre ellos se incluyen las campañas de educación pública, los programas de distribución de naloxona y las iniciativas legales relacionadas con el control del suministro de opioides. El gobierno federal también ha hecho una importante inversión en iniciativas de prevención. La Estrategia Nacional de Control de Drogas de la Casa Blanca (ONDCP) anunció una inversión de 5000 millones de dólares para incrementar el acceso a los servicios de salud mental, prevenir y tratar la adicción a los opioides.

El elevado coste de la adicción a los opioides y las sobredosis causadas por ellos es un importante problema de salud pública y no se deben escatimar esfuerzos para evitar estas tragedias. Las iniciativas ya existentes para concienciar sobre los peligros del fentanilo, mejorar el acceso a la naloxona y atajar la entrada de esta droga en Estados unidos se pueden acelerar con la ayuda de avances científicos que lleven a nuevas formulaciones farmacológicas, menos efectos secundarios y vacunas que proporcionen una protección proactiva.   

Para ayudarle a mantenerse al tanto de los últimos avances, este breve informe ejecutivo ilustra por qué la impresión 3D transformará la medicina personalizada. En él se identifican las tendencias emergentes y las estrategias relacionadas con la impresión 3D, la química de esos materiales y el potencial de crecimiento de sus aplicaciones en la administración de fármacos, los dispositivos médicos, los implantes, etc. En todo el sector biomédico, los equipos se verán afectados por las innovaciones 3D. Siga explorando para mantenerse informado sobre los rápidos avances que se están produciendo en este campo.